"Dabrafenib og Trametinib i cirkulerende frit DNA BRAFV600 muterede metastatiske melanompatienter: et prospektivt fase II, åbent mærke, multicenterstudie - (Bioliquid TAILOR Study - BIOTAILOR)"

Inklusionskriterier:

1. Patienter af begge køn i alderen ≥ 18 år;
2. Histologisk bekræftet stadium III (ikke-opererbart) eller stadium IV melanom;
3. Vævs BRAFWT-signatur og et molekylært skift til cirkulerende frit DNA BRAF-muterede positive melanomer efter progression til anti-PD-1-terapi;
4. Tumorbiopsi, hvis det er muligt, for at bekræfte BRAFV600-mutationen ved progression;
5. Tidligere adjuverende behandling, inklusive checkpoint-hæmmere anti CTLA-4, anti PD-1/PDL-1 er tilladt, undtagen trin IV (hvis afsluttet mindst 6 måneder før indskrivning, og alle relaterede bivirkninger er enten vendt tilbage til baseline eller stabiliseret ). BRAF-hæmmerbehandling i adjuverende omgivelser er ikke tilladt;
6. Sidste tidligere behandling for metastatisk sygdom SKAL VÆRE Anti-PD1 som enkeltmiddel;
7. I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm;
8. Målbar sygdom ved computertomografi (CT) eller Magnetic Resonance Imaging (MRI) i henhold til RECIST 1.1-kriterier;
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 til 2 (se appendiks II);
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have et negativt graviditetstestresultat ved baseline og skal praktisere to yderst effektive præventionsmetoder i hele undersøgelsens varighed, EOT, ved 30-dages og 150-dages sikkerhedsopfølgning;
11. Seksuelt aktive mænd skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder under hele behandlingen og i 150 dage efter behandlingens ophør og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomiserede mænd under samleje for at forhindre levering af lægemidlet via sæd;
12. Tilstrækkelig baseline organfunktion
13. Forventet levetid på mindst 3 måneder;
14. Evne til at forstå undersøgelsesrelateret patientinformation og give skriftligt informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Symptomatiske hjernemetastaser;
2. Anamnese med en anden malignitet, undtagelse: forsøgspersoner, der har været sygdomsfri i 3 år, (dvs. forsøgspersoner med anden malignitet, som er indolente eller endeligt behandlet for mindst 3 år siden) eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret non-melanom hudcancer;

3. En historie eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati, herunder:

   • Tilstedeværelse af prædisponerende faktorer for RVO eller central serøs retinopati (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); eller
   • Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller central serøs retinopati såsom: i. Beviser for ny optisk cupping; ii. Bevis på nye synsfeltdefekter på automatiseret perimetri; iii. Intraokulært tryk >21 mmHg målt ved tonometri.
4. En historie med klinisk signifikant eller aktiv interstitiel lungesygdom eller pneumonitis;
5. Alle alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande (bortset fra malignitets-undtagelser specificeret ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer;
6. Kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (personer med laboratoriebeviser for fjernet HBV- og HCV-infektion vil være tilladt);

7. En historie eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

   • Aktuel LVEF < LLN;
   • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel >480 msek;
   • En historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier; Undtagelse: Forsøgspersoner med atrieflimren kontrolleret i > 30 dage før tilmelding er kvalificerede;
   • En historie (inden for 6 måneder før indskrivning) med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik;
   • En historie eller tegn på nuværende >= Klasse II kongestiv hjerteinsufficiens som defineret af New York Heart Association (NYHA) retningslinjer;
   • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi;
   • Patienter med intracardiale defibrillatorer eller permanente pacemakere;
   • Kendte hjertemetastaser;
   • Abnorm hjerteklapmorfologi (> grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen). Forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen;
   • Ukorrigerbare elektrolytabnormiteter (f. hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hypocalcæmi), langt QT-syndrom eller indtagelse af lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet.
8. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide (positiv graviditetstest), ammer, eller som er i den fødedygtige alder og ikke praktiserer en pålidelig præventionsmetode;
9. Manglende evne til regelmæssigt at få adgang til faciliteter på stedet af logistiske eller andre årsager;
10. Historie med dårligt samarbejde, manglende overholdelse af medicinsk behandling eller upålidelighed;
11. Deltagelse i ethvert interventionsstudie med lægemidler eller medicinsk udstyr inden for 30 dage før behandlingsstart.