Farmakologisk aktivering af brunt fedtvævsmetabolisme (GB6)

Ophobning af intracellulære triglycerider i magert væv (ICTG) er en vigtig markør for lipotoksicitet i magert væv, som bidrager væsentligt til udviklingen af ​​type 2-diabetes (T2D). De mekanismer, der fører til overdreven eksponering af magert væv for fedtsyrer involverer metaboliske dysfunktioner af fedtvæv og selv magert væv. Forståelsen af ​​hvidt og brunt fedtvævs rolle i denne metaboliske dysfunktion er særlig vigtig til at forudsige, forebygge og behandle T2D og mange af dets associerede kardiovaskulære komplikationer.

Et nyligt gennembrud har været demonstrationen af, at akut oral administration af en β3-adrenerg agonist, mirabegron (200 mg), signifikant øger BAT-glukoseoptagelsen hos raske individer. Dette tyder på, at mirabegron kunne bruges som et farmakologisk værktøj til selektivt at aktivere BAT-metabolisme som en del af de mekanistiske undersøgelser af BAT. Det tyder også på, at mirabegron kan anvendes farmakologisk til kronisk aktivering af BAT i kliniske forsøg til behandling af fedme og T2D. Der er dog nogle udestående spørgsmål vedrørende brugen af ​​mirabegron til at aktivere BAT. For det første har der ikke været nogen direkte sammenligning af effekten af ​​akut forkølelse vs. mirabegron på BAT-metabolismen. For det andet har der ikke været nogen demonstration af virkningen af ​​mirabegron på BAT oxidativ metabolisme, da glucoseoptagelse kun er et surrogat af BAT energiforbrug. For det tredje førte akut administration af mirabegron til betydelige stigninger i blodtryk og hjertearbejde, hvilket tyder på, at det også kan øge energiforbruget i andre organer ud over BAT, og dermed forvirre BAT's rolle i energihomeostase. Derfor er der stadig meget at vide om virkningen af ​​mirabegron på BAT og hjerteenergimetabolisme, før dette lægemiddel kan bruges som en selektiv aktivator af BAT oxidativ metabolisme. Formålet med denne undersøgelse er direkte at sammenligne BAT oxidativ metabolisme under kulde versus β3-adrenerg agoniststimulering hos magre raske individer. Efterforskeren antager, at den akutte orale administration af en lavere dosis mirabegron (50 mg) vil resultere i en stigning i BAT oxidativ metabolisme og hele kroppens energiforbrug, i samme omfang som kuldeeksponering, uden at påvirke de kardiovaskulære reaktioner, der tidligere er set med den højere dosis (200 mg).