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Activation pharmacologique du métabolisme du tissu adipeux brun (GB6)

20 août 2018 mis à jour par: André Carpentier, Université de Sherbrooke

Activation pharmacologique ou induite par le froid du métabolisme du tissu adipeux brun

L'accrétion de triglycérides intracellulaires dans les tissus maigres (ICTG) est un marqueur important de la lipotoxicité des tissus maigres qui contribue de manière significative au développement du diabète de type 2 (DT2). Les mécanismes conduisant à une surexposition des tissus maigres aux acides gras impliquent des dysfonctionnements métaboliques des tissus adipeux et des tissus maigres eux-mêmes. Comprendre le rôle du tissu adipeux blanc et brun dans ce dysfonctionnement métabolique est particulièrement important pour prédire, prévenir et traiter le DT2 et nombre de ses complications cardiovasculaires associées.

Une percée récente a été la démonstration que l'administration orale aiguë d'un agoniste β3 adrénergique, le mirabegron (200 mg), augmente significativement l'absorption de glucose BAT chez les individus sains. Cela suggère que le mirabegron pourrait être utilisé comme outil pharmacologique pour activer sélectivement le métabolisme des BAT dans le cadre des études mécanistes sur les BAT. Cela suggère également que le mirabegron pourrait être utilisé pharmacologiquement pour l'activation chronique de BAT dans des essais cliniques pour traiter l'obésité et le DT2. Cependant, il existe des problèmes en suspens concernant l'utilisation du mirabegron pour activer BAT. Premièrement, il n'y a pas eu de comparaison directe de l'effet du rhume aigu par rapport au mirabegron sur le métabolisme du BAT. Deuxièmement, il n'y a eu aucune démonstration de l'effet du mirabegron sur le métabolisme oxydatif du BAT puisque l'absorption de glucose n'est qu'un substitut de la dépense énergétique du BAT. Troisièmement, l'administration aiguë de mirabegron a entraîné une augmentation significative de la pression artérielle et du travail cardiaque, ce qui suggère qu'il peut également augmenter la dépense énergétique dans d'autres organes en plus du BAT, confondant ainsi le rôle du BAT dans l'homéostasie énergétique. Par conséquent, il reste encore beaucoup à savoir sur l'effet du mirabegron sur le BAT et le métabolisme énergétique cardiaque avant que ce médicament puisse être utilisé comme activateur sélectif du métabolisme oxydatif du BAT. Le but de cette étude est de comparer directement le métabolisme oxydatif de BAT sous le froid par rapport à la stimulation des agonistes β3-adrénergiques chez des individus maigres en bonne santé. L'investigateur émet l'hypothèse que l'administration orale aiguë d'une dose plus faible de mirabegron (50 mg) entraînera une augmentation du métabolisme oxydatif du BAT et de la dépense énergétique de l'ensemble du corps, dans une mesure similaire à l'exposition au froid, sans influencer les réponses cardiovasculaires précédemment observées avec la dose la plus élevée (200 mg).

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La première étape de l'étude consistera en une comparaison directe du mirabegron (protocole A) et de l'activation métabolique du BAT induite par le froid (protocole B) en utilisant l'acétate de 11C pour mesurer l'activité métabolique du BAT. Le principe de cette méthode est la mesure de la disparition rapide tissulaire du 11C, marqueur de la production tissulaire de 11CO2. Cette clairance tissulaire rapide du 11C donne donc un indice du métabolisme oxydatif tissulaire. Dix hommes sains et non obèses subiront deux procédures identiques de 5h au cours desquelles le métabolisme du BAT sera stimulé avec un β3-agoniste (mirabegron 50mg) ou par exposition au froid, dans un ordre aléatoire. L'investigateur vient de recevoir l'approbation de Santé Canada pour utiliser le mirabegron dans le cadre de ces investigations métaboliques. En bref, des échantillons de sang de base et une calorimétrie indirecte seront effectués entre le temps -60 et -30 min, suivis d'une injection i.v. injection de 11C-acétate avec 30 min de TEP/TDM dynamique à température ambiante dans les protocoles A et B. Mirabegron sera administré par voie orale au temps 0 dans le protocole A tandis que le protocole d'exposition au froid aigu utilisant une combinaison réfrigérante conditionnée à l'eau sera appliqué à partir de temps 120 à 300 min dans le protocole B. Au temps 210 min (c'est-à-dire Tmax du taux plasmatique de mirabegron ou 90 min après le début de l'exposition au froid), i.v. l'injection d'acétate de 11C sera répétée, suivie d'une TEP/TDM dynamique de 30 minutes. I.v. l'injection de 18-fluorodésoxyglucose (18FDG) sera effectuée au temps 270 min, suivie d'une TEP/TDM dynamique de 30 min pour déterminer l'absorption nette de glucose par le BAT et d'un TEP/TDM du corps entier pour déterminer le volume d'activité métabolique et d'organe du BAT. partition spécifique du glucose.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

22

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Quebec
      • Sherbrooke, Quebec, Canada, J1H 5N4
        • Centre de recherche du CHUS

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 45 ans (ADULTE)

Accepte les volontaires sains

Oui

Sexes éligibles pour l'étude

Homme

La description

Critère d'intégration:

  • IMC < 30 kg/m2
  • tolérance au glucose normale (2 heures après 75 g de glucose par HGPO à < 7,8 mmol/l
  • HbA1c < 5,8 %

Critère d'exclusion:

  • une maladie cardiovasculaire manifeste telle qu'évaluée par les antécédents médicaux, un examen physique et un ECG anormal ;
  • traitement avec tout médicament connu pour affecter le métabolisme des lipides ou des glucides ;
  • présence d'une maladie hépatique ou rénale, d'un trouble thyroïdien non contrôlé, d'une pancréatite antérieure, d'un trouble de la coagulation ou d'une autre maladie grave ;
  • tabagisme (>1 cigarette/jour) et/ou consommation de >2 boissons alcoolisées par jour ;
  • antécédents ou taux actuel de cholestérol plasmatique à jeun > 7 mmol/l ou TG à jeun > 6 mmol/l.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: AUTRE
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Mirabegron
Mirbetriq (Mirabegron) (50 mg) sera administré par voie orale au temps 0 pour activer le tissu adipeux brun.
Radiation: [3-3H]-glucose
i.v. administration de 1,5 uCi/min de [3-3H]-glucose
Autre: [U-13C]-palmitate
i.v. administration de 0,08 umol/kg/min de [U-13C]-palmitate
Autre: 2H-Glycérol
i.v. administration de 0,05 µmol/kg/min de 2H-glycérol
Médicament: Mirbetriq (Mirabegron)
50 mg de Mirabegron seront administrés par voie orale au temps 0 du protocole A.
Autres noms:
  • Mirabegron
Radiation: injection de 18FDG
I.v. l'injection de 18-fluorodésoxyglucose (18FDG) sera effectuée au temps 270 min, suivie d'une TEP/CT dynamique de 30 min
Radiation: injection de 11C-acétate
i.v. une injection d'acétate de 11C sera effectuée, suivie d'une TEP/TDM dynamique de 20 min
ACTIVE_COMPARATOR: Exposition au froid
Un protocole d'exposition au froid utilisant une combinaison réfrigérante conditionnée à l'eau sera appliqué
Radiation: [3-3H]-glucose
i.v. administration de 1,5 uCi/min de [3-3H]-glucose
Autre: [U-13C]-palmitate
i.v. administration de 0,08 umol/kg/min de [U-13C]-palmitate
Autre: 2H-Glycérol
i.v. administration de 0,05 µmol/kg/min de 2H-glycérol
Radiation: injection de 18FDG
I.v. l'injection de 18-fluorodésoxyglucose (18FDG) sera effectuée au temps 270 min, suivie d'une TEP/CT dynamique de 30 min
Radiation: injection de 11C-acétate
i.v. une injection d'acétate de 11C sera effectuée, suivie d'une TEP/TDM dynamique de 20 min
Autre: exposition au froid
Le protocole d'exposition au froid aigu utilisant une combinaison réfrigérante conditionnée à l'eau sera appliqué du temps 120 à 300 min dans le protocole B

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
MTD absorption nette de glucose
Délai: 2 années
sera évalué par i.v. injection de 18FDG avec TEP/TDM dynamique séquentielle.
2 années
Métabolisme oxydatif des MTD
Délai: 2 années
sera déterminé en utilisant i.v. injection de 11C-acétate pendant la TEP/TDM dynamique
2 années
Volume d'activité métabolique MTD
Délai: 2 années
sera déterminé à l'aide d'un scanner corporel total (16 mA) suivi d'une acquisition TEP.
2 années
répartition du glucose dans les organes du corps entier
Délai: 2 années
sera déterminé à l'aide d'un scanner corporel total (16 mA) suivi d'une acquisition TEP sera déterminé à l'aide d'un scanner corporel total (16 mA) suivi d'une acquisition TEP
2 années

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Sensibilité à l'insuline
Délai: 2 années
sera déterminé à l'aide de l'HOMA-IR (basé sur les taux d'insuline et de glucose à jeun)
2 années
Taux de sécrétion d'insuline
Délai: 2 années
sera évalué en utilisant la déconvolution du peptide C plasmatique avec les paramètres cinétiques standard du peptide C
2 années
taux de lipolyse
Délai: 2 années
sera mesuré en utilisant i.v. administration de [13C]-palmitate et de [2H]-glycérol, à l'aide des équations d'état non stationnaire de Steele
2 années
Taux d'apparition du glucose
Délai: 2 années
sera déterminé à l'aide de [3-3H]-glucose
2 années
Dépenses d'énergie
Délai: 2 années
sera déterminé par calorimétrie indirecte à partir de VO2 et VCO2 (Vmax29n, Sensormedics)
2 années
fonction de la cellule β
Délai: 2 années
sera évaluée par le calcul de l'indice de disposition (ID) qui est la sécrétion d'insuline en réponse à la sensibilité ambiante à l'insuline.
2 années
réponses métabolites
Délai: 2 années
sera déterminée à l'aide d'un système de dosage multiplex
2 années
Électrocardiogramme
Délai: 2 années
2 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Université de Sherbrooke

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: André Carpentier, M.D., Centre de recherche du CHUS

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

5 août 2016

Achèvement primaire (RÉEL)

24 mai 2018

Achèvement de l'étude (RÉEL)

5 juillet 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 juin 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

20 juin 2016

Première publication (ESTIMATION)

23 juin 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

22 août 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

20 août 2018

Dernière vérification

1 août 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2016-1086

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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