Mirvetuximab Soravtansine som førstelinje i behandling af patienter med tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Bekræftet invasiv triple-negativ brystkræft defineret som østrogenreceptor (ER) < 10 %; progesteronreceptor (PR) < 10 % ved immunhistokemi (IHC) og HER2 0-1+ ved IHC eller 2+, fluorescens in situ hybridisering (FISH) < 2, genkopinummer < 4
• (For kohorte A) - Arkiveret væv tilgængeligt ved præ-screening for at bekræfte FR alfa+ brystkræft
• (For kohorte A) Arkiveret væv tilgængelig præ-screening for at bekræfte FR alfa+ brystkræft. (For kohorte B) Bekræftet FRalpha+ brystkræft defineret som lav FRalpha-ekspression: >= 25 % af celler med >= 1+-ekspression
• (For kohorte A) Målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST). (For kohorte B) Klinisk eller radiologisk primær tumorstørrelse på mindst 1,5 cm før tilmelding til protokol 2014-0185 (ARTEMIS). Primær tumor på mindst 1,0 cm eller tegn på fortsat lymfeknudepåvirkning ved billeddannelse (ultralyd eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]) efter adriamycin-baseret neoadjuverende terapi
• (For kohorte B): Primær tumorprøve indsamlet før NACT startede (på ARTEMIS) og gennemgik molekylær testning for integrerede biomarkører inklusive immunhistokemisk vurdering af FRalpha
• (For kohorte A): Ingen grænse for tidligere behandlinger for metastatisk sygdom. (Tilbagefald af sygdom inden for 6 måneder efter adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi betragtes som 1 behandlingslinje for metastatisk sygdom). (For kohorte B): modtog mindst én dosis af en antracyklin-baseret NACT. Patienter er kvalificerede, hvis behandlingen blev afbrudt på grund af sygdomsprogression eller terapiintolerance. Patienter med sygdomsprogression på antracyklin-baseret behandling bør evalueres af det kirurgiske team. Hvis patienten vurderes at være inoperabel på evalueringstidspunktet, kan patienten fortsætte med at gennemgå protokolterapi med et mål om at reducere tumorstørrelsen for at blive operationel. Hvis patienten vurderes at have høj risiko for at blive inoperabel af det kirurgiske team baseret på tumorstørrelse eller placering, vil patienten blive betragtet som uegnet til undersøgelse og vil blive anbefalet at gå til operation
• (For kohorte B): Primær tumorstørrelse på mindst 1,0 cm ved billeddannelse (ultralyd eller MR) eller tegn på fortsat lymfeknudepåvirkning ved billeddannelse (ultralyd eller MR) efter adriamycin-baseret neoadjuverende terapi
• (For kohorte B): Baseline multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram, der viser venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % inden for 6 uger før påbegyndelse af NACT
• (For både kohorter A og B): Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• (For både kohorter A og B): Blodplader >= 100 x 10^9/L
• (For både kohorter A og B): Hæmoglobin (Hb) > 9 G/dL
• (For både kohorter A og B): Total serumbilirubin =< 2,0 mg/dL
• (For både kohorte A og B): Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) (=< 5 x ULN hos patienter med levermetastaser)
• (For både kohorter A og B): International normaliseret ratio (INR) =< 2
• (For både kohorter A og B): Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• (For både kohorter A og B): Serumalbumin > 2
• Underskrevet informeret samtykke opnået før eventuelle screeningsprocedurer
• (Kun for kohorte A): Tid fra tidligere behandling: a. Systemisk anti-neoplastisk behandling: fem halveringstider eller fire uger, alt efter hvad der er kortest. Hormonel terapi betragtes ikke som anti-neoplastisk terapi. b. Stråleterapi: bredfelt strålebehandling (f.eks. > 30 % af marvbærende knogler) afsluttet mindst fire uger, eller fokal stråling afsluttet mindst to uger, før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• (Kun for kohorte B): Patienterne skal have mindst 3 og ikke mere end 5 uger mellem antracyklinbaseret behandling og start af behandling med mirvetuximab soravtansin
• (For både kohorter A og B): Patienterne skal have opløsning af toksiske virkning(er) af den seneste tidligere kemoterapi til grad 1 eller mindre (undtagen alopeci)
• (For både kohorte A og B): Kvinder med børnehørende potentiale (WCBP) skal have en negativ graviditetstest inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder
• Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller som anses for potentielt upålidelige eller ikke vil være i stand til at fuldføre hele undersøgelsen
• (Kun for kohorte B): Tilstedeværelse af metastatisk sygdom eller tidligere strålebehandling af det primære brystkarcinom eller aksillære lymfeknuder

• Kvinder i den fødedygtige alder (WCBP), defineret som alle kvinder, der er i stand til at blive gravide, vil ikke bruge højeffektive præventionsmetoder under undersøgelsen og 12 uger efter. Meget effektive præventionsmetoder omfatter kombination af to af følgende:

  • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
  • Total afholdenhed el
  • Sterilisering af mand/kvinde
  • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil, eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering i mindst seks uger inden studiestart. I tilfælde af ooforektomi alene anses hun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Mandlige patienter, hvis seksuelle partner(e) er WCBP, som ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention, under undersøgelsen og i 12 uger efter endt behandling
• Patienter med > grad 1 perifer neuropati
• Aktiv eller kronisk hornhindelidelse, inklusive men ikke begrænset til følgende: Sjogrens syndrom, Fuchs hornhindedystrofi (kræver behandling), historie med hornhindetransplantation, aktiv herpetisk keratitis og også aktive okulære tilstande, der kræver løbende behandling/monitorering såsom våd alder -relateret makuladegeneration, der kræver intravitreale injektioner, aktiv diabetisk retinopati med makulært ødem, tilstedeværelse af papilleødem og erhvervet monokulært syn

• Alvorlig samtidig sygdom eller klinisk relevant aktiv infektion, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

  • Kendt aktiv hepatitis B eller C
  • Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion
  • Varicella-zoster virus (helvedesild)
  • Cytomegalovirus infektion
  • Enhver anden kendt samtidig infektionssygdom, der kræver IV-antibiotika inden for 2 uger efter studieindskrivning

• Klinisk signifikant hjertesygdom:

  • Nyligt myokardieinfarkt (=< 6 måneder før dag 1)
  • Ustabil angina pectoris
  • Ukontrolleret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association > klasse II)
  • Ukontrolleret hypertension (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]4.03 grad 3)
  • Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
  • Ukontrollerede hjertearytmier
  • Klinisk signifikant vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme eller dissekerende aneurisme)
  • Alvorlig aortastenose
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom
  • >= Grad 3 hjertetoksicitet efter forudgående kemoterapi
  • Korrigeret QT-interval (QTc) > 470 for kvinder og > 450 for mænd
• Historie om neurologiske tilstande, der ville forvirre vurdering af behandlingsfremkaldt neuropati
• Anamnese med hæmoragisk eller iskæmisk slagtilfælde inden for de sidste 6 måneder
• Anamnese med cirrotisk leversygdom
• Tidligere klinisk diagnose af ikke-infektiøs pneumonitis eller ikke-infektiøs interstitiel lungesygdom
• Tidligere overfølsomhed over for monoklonale antistoffer
• Patienter, der har en historie med en anden primær malignitet, med undtagelse af: non-melanom hudkræft og carcinom in situ i livmoderhalsen, livmoderen eller brystet, hvorfra patienten har været sygdomsfri i >= 3 år
• Karcinomatøs meningitis, ubehandlet sygdom i centralnervesystemet (CNS) eller symptomatisk CNS-metastaser. Patienter med tidligere behandlet CNS-metastaser (eksklusive karcinomatøs meningitis) kan deltage, hvis de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse, ved brug af identisk billeddannelsesmodalitet ved hver vurdering, i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling), har ingen evidens. af nye eller nye CNS-metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Anamnese eller tegn på trombotiske eller hæmoragiske lidelser inden for 6 måneder før første undersøgelsesbehandling
• Påkrævet brugt af folatholdige kosttilskud (f.eks. folatmangel)