Mirvetuximab Soravtansine som första linjen vid behandling av patienter med trippelnegativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Bekräftad invasiv trippelnegativ bröstcancer definierad som östrogenreceptor (ER) < 10 %; progesteronreceptor (PR) < 10 % av immunhistokemi (IHC) och HER2 0-1+ av IHC eller 2+, fluorescens in situ hybridisering (FISH) < 2, genkopietal < 4
• (För kohort A) - Arkiverad vävnad tillgänglig vid förundersökning för att bekräfta FR alfa+ bröstcancer
• (För kohort A) Arkiverad vävnad tillgänglig förscreening för att bekräfta FR alfa+ bröstcancer. (För kohort B) Bekräftad FRalfa+ bröstcancer definierad som lågt FRalfauttryck: >= 25 % av cellerna med >= 1+ uttryck
• (För kohort A) Mätbar sjukdom per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST). (För kohort B) Klinisk eller radiologisk primär tumörstorlek på minst 1,5 cm före inskrivning till protokoll 2014-0185 (ARTEMIS). Primärtumör på minst 1,0 cm eller tecken på fortsatt lymfkörtelinblandning genom bildbehandling (ultraljud eller magnetisk resonanstomografi [MRT]) efter adriamycinbaserad neoadjuvant terapi
• (För kohort B): Primärt tumörprov togs innan NACT startade (på ARTEMIS) och genomgick molekylära tester för integrala biomarkörer inklusive immunhistokemisk bedömning av FRalpha
• (För kohort A): Ingen gräns för tidigare behandlingar för metastaserande sjukdom. (Återfall av sjukdom inom 6 månader efter adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi anses vara en behandlingslinje för metastaserande sjukdom). (För kohort B): fick minst en dos av en antracyklinbaserad NACT. Patienter är berättigade om behandlingen avbröts på grund av sjukdomsprogression eller terapiintolerans. Patienter med sjukdomsprogression på antracyklinbaserad behandling bör utvärderas av det kirurgiska teamet. Om patienten bedöms vara inoperabel vid tidpunkten för utvärderingen, kan patienten fortsätta att genomgå protokollbehandling med målet att minska tumörstorleken för att bli operabel. Om patienten bedöms löpa hög risk att bli inoperabel av det kirurgiska teamet baserat på tumörstorlek eller plats, kommer patienten att anses vara olämplig för studien och kommer att rekommenderas att gå till operation
• (För kohort B): Primär tumörstorlek på minst 1,0 cm genom avbildning (ultraljud eller MRT) eller tecken på fortsatt lymfkörtelinblandning genom avbildning (ultraljud eller MRT) efter adriamycinbaserad neoadjuvant terapi
• (För kohort B): Baseline multigated acquisition (MUGA) eller ekokardiogram som visar vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % inom 6 veckor före påbörjad NACT
• (För både kohorter A och B): Absolut antal neutrofiler (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• (För både kohorter A och B): Trombocyter >= 100 x 10^9/L
• (För både kohorter A och B): Hemoglobin (Hb) > 9 G/dL
• (För både kohorter A och B): Totalt serumbilirubin =< 2,0 mg/dL
• (För både kohorter A och B): Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN) (=< 5 x ULN hos patienter med levermetastaser)
• (För både kohorter A och B): International normalized ratio (INR) =< 2
• (För både kohorter A och B): Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• (För både kohorter A och B): Serumalbumin > 2
• Undertecknat informerat samtycke erhållits före eventuella screeningprocedurer
• (Endast för kohort A): Tid från tidigare terapi: a. Systemisk antineoplastisk behandling: fem halveringstider eller fyra veckor, beroende på vilket som är kortast. Hormonbehandling anses inte vara antineoplastisk behandling. b. Strålbehandling: strålbehandling med bred fält (t.ex. > 30 % av benmärgbärande ben) avslutade minst fyra veckor, eller fokal strålning avslutad minst två veckor, innan studiebehandlingen påbörjades
• (Endast för kohort B): Patienterna måste ha minst 3 och högst 5 veckor mellan antracyklinbaserad behandling och start av behandling med mirvetuximab soravtansin
• (För både kohorter A och B): Patienterna måste ha upplösning av de toxiska effekterna av den senaste tidigare kemoterapin till grad 1 eller lägre (förutom alopeci)
• (För både kohorter A och B): Kvinnor med barnhörselpotential (WCBP) måste ha ett negativt graviditetstest inom 3 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

Exklusions kriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor
• Patienter med en historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller som anses potentiellt opålitliga eller inte kommer att kunna slutföra hela studien
• (Endast för kohort B): Förekomst av metastaserande sjukdom eller tidigare strålbehandling av det primära bröstkarcinomet eller axillära lymfkörtlarna

• Kvinnor i fertil ålder (WCBP), definierade som alla kvinnor som kan bli gravida, kommer inte att använda högeffektiva preventivmetoder under studien och 12 veckor efter. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar en kombination av två av följande:

  • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
  • Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
  • Total abstinens eller
  • Manlig/kvinnlig sterilisering
  • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil, eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering i minst sex veckor innan studiestart. Endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder.
• Manliga patienter vars sexuella partner(er) är WCBP som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel, under studien och i 12 veckor efter avslutad behandling
• Patienter med > grad 1 perifer neuropati
• Aktiv eller kronisk hornhinnestörning, inklusive men inte begränsat till följande: Sjögrens syndrom, Fuchs hornhinnedystrofi (kräver behandling), historia av hornhinnetransplantation, aktiv herpetisk keratit och även aktiva okulära tillstånd som kräver pågående behandling/övervakning såsom våt ålder -relaterad makuladegeneration som kräver intravitreala injektioner, aktiv diabetisk retinopati med makulaödem, förekomst av papillödem och förvärvat monokulärt syn

• Allvarlig samtidig sjukdom eller kliniskt relevant aktiv infektion, inklusive men inte begränsat till följande:

  • Känd aktiv hepatit B eller C
  • Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
  • Varicella-zoster-virus (bältros)
  • Cytomegalovirusinfektion
  • Alla andra kända samtidiga infektionssjukdomar som kräver IV-antibiotika inom 2 veckor efter studieregistreringen

• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom:

  • Nyligen genomförd hjärtinfarkt (=< 6 månader före dag 1)
  • Instabil angina pectoris
  • Okontrollerad kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association > klass II)
  • Okontrollerad hypertoni (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]4.03 grad 3)
  • Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
  • Okontrollerade hjärtarytmier
  • Kliniskt signifikant kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm eller dissekerande aneurysm)
  • Svår aortastenos
  • Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom
  • >= Hjärttoxicitet grad 3 efter tidigare kemoterapi
  • Korrigerat QT-intervall (QTc) > 470 för kvinnor och > 450 för män
• Historik om neurologiska tillstånd som skulle förvirra bedömningen av behandlingsuppkomna neuropati
• Anamnes med hemorragisk eller ischemisk stroke under de senaste 6 månaderna
• Historik av cirrotisk leversjukdom
• Tidigare klinisk diagnos av icke-infektiös pneumonit eller icke-infektiös interstitiell lungsjukdom
• Tidigare överkänslighet mot monoklonala antikroppar
• Patienter som har en annan primär malignitet i anamnesen, med undantag av: icke-melanom hudcancer och karcinom in situ i livmoderhalsen, livmodern eller bröstet från vilka patienten har varit sjukdomsfri i >= 3 år
• Karcinomatös meningit, obehandlad sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) eller symptomatisk CNS-metastasering. Patienter med tidigare behandlade CNS-metastaser (exklusive karcinomatös meningit) kan delta om de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling, med identisk bildbehandlingsmodalitet vid varje bedömning, i minst 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen), har inga bevis av nya eller framväxande CNS-metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före första dosen av studiebehandlingen
• Historik eller tecken på trombotiska eller hemorragiska störningar inom 6 månader före första studiebehandlingen
• Krävs använd av folatinnehållande tillskott (t.ex. folatbrist)