Мирветуксимаб соравтансин как первая линия в лечении пациентов с тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Подтвержденный инвазивный трижды негативный рак молочной железы, определенный как рецептор эстрогена (ER) < 10%; Рецептор прогестерона (PR) < 10% по данным иммуногистохимии (ИГХ) и HER2 0-1+ по данным ИГХ или 2+, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) < 2, число копий гена < 4
• (Для когорты A) - Заархивированные ткани доступны при предварительном скрининге для подтверждения FR альфа+ рака молочной железы.
• (Для когорты A) Архивные ткани доступны для предварительного скрининга для подтверждения рака молочной железы FR alpha+. (Для когорты B) Подтвержденный рак молочной железы FR-альфа+, определяемый как низкий уровень экспрессии FR-альфа: >= 25% клеток, имеющих экспрессию >= 1+
• (Для когорты A) Измеряемое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST). (Для когорты B) Клинический или рентгенологический размер первичной опухоли не менее 1,5 см до включения в протокол 2014-0185 (ARTEMIS). Первичная опухоль размером не менее 1,0 см или признаки продолжающегося поражения лимфатических узлов при визуализации (УЗИ или магнитно-резонансная томография [МРТ]) после неоадъювантной терапии на основе адриамицина
• (Для когорты B): Образец первичной опухоли, собранный до начала NACT (на ARTEMIS), подвергся молекулярному тестированию на наличие интегральных биомаркеров, включая иммуногистохимическую оценку FR-альфа.
• (Для когорты A): нет ограничений на предшествующие методы лечения метастатического заболевания. (Рецидив заболевания в течение 6 месяцев после адъювантной или неоадъювантной химиотерапии считается 1 линией терапии метастатического заболевания). (Для когорты B): получили по крайней мере одну дозу NACT на основе антрациклина. Пациенты имеют право на участие, если терапия была прекращена из-за прогрессирования заболевания или непереносимости терапии. Пациенты с прогрессированием заболевания на фоне терапии антрациклинами должны быть обследованы хирургической бригадой. Если на момент обследования пациент считается неоперабельным, он может продолжать лечение по протоколу с целью уменьшения размера опухоли, чтобы стать операбельным. Если хирургическая бригада сочтет пациента подверженным высокому риску неоперабельности на основании размера или расположения опухоли, пациент будет считаться непригодным для исследования и ему будет рекомендовано хирургическое вмешательство.
• (Для когорты B): размер первичной опухоли не менее 1,0 см по данным визуализации (УЗИ или МРТ) или признаки продолжающегося поражения лимфатических узлов по данным визуализации (УЗИ или МРТ) после неоадъювантной терапии на основе адриамицина.
• (Для когорты B): исходное мультигейтное исследование (MUGA) или эхокардиограмма, показывающая фракцию выброса левого желудочка (LVEF) >= 50% в течение 6 недель до начала NACT
• (Для обеих когорт A и B): Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1,5 x 10^9/л
• (Для обеих когорт A и B): тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• (Для обеих когорт A и B): гемоглобин (Hb) > 9 г/дл
• (Для обеих групп A и B): общий билирубин сыворотки = < 2,0 мг/дл.
• (Для обеих когорт A и B): Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ULN) (= < 5 x ULN у пациентов с метастазами в печень)
• (Для обеих когорт A и B): Международное нормализованное отношение (МНО) = < 2
• (Для обеих когорт A и B): креатинин сыворотки = < 1,5 x ULN
• (Для обеих когорт A и B): сывороточный альбумин > 2
• Подписанное информированное согласие, полученное до любых процедур скрининга
• (Только для когорты А): Время от предшествующей терапии: а. Системная противоопухолевая терапия: пять периодов полувыведения или четыре недели, в зависимости от того, что короче. Гормональная терапия не считается противоопухолевой терапией. б. Лучевая терапия: широкопольная лучевая терапия (например, > 30% несущих костный мозг костей) завершено не менее чем за четыре недели или фокальное облучение завершено не менее чем за две недели до начала исследуемого лечения
• (Только для когорты B): у пациентов должно пройти не менее 3 и не более 5 недель между терапией на основе антрациклинов и началом лечения мирветуксимабом соравтанзином.
• (Для обеих когорт A и B): у пациентов должно быть разрешение токсического эффекта (ов) самой последней предшествующей химиотерапии до степени 1 или ниже (за исключением алопеции).
• (Для обеих когорт A и B): Женщины с потенциалом детского слуха (WCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины
• Пациенты с историей несоблюдения медицинских режимов или которые считаются потенциально ненадежными или не смогут завершить все исследование.
• (Только для когорты B): наличие метастатического заболевания или предшествующая лучевая терапия первичной карциномы молочной железы или подмышечных лимфатических узлов.

• Женщины детородного возраста (ЖПТ), определяемые как все женщины, способные забеременеть, не будут использовать высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 12 недель после него. Высокоэффективные методы контрацепции включают комбинацию любых двух из следующих:

  • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
  • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • Полное воздержание или
  • Мужская/женская стерилизация
  • Женщины считаются постменопаузальными и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель. до поступления на учебу. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
• Пациенты мужского пола, чьи половые партнеры являются WCBP и не желают использовать адекватную контрацепцию во время исследования и в течение 12 недель после окончания лечения.
• Пациенты с периферической невропатией > 1 степени
• Активное или хроническое заболевание роговицы, включая, помимо прочего, следующее: синдром Шегрена, дистрофию роговицы Фукса (требующую лечения), трансплантацию роговицы в анамнезе, активный герпетический кератит, а также активные заболевания глаз, требующие постоянного лечения/мониторинга, такие как влажный возраст связанная с дегенерацией желтого пятна, требующая интравитреальных инъекций, активная диабетическая ретинопатия с отеком желтого пятна, наличием отека диска зрительного нерва и приобретенным монокулярным зрением

• Серьезное сопутствующее заболевание или клинически значимая активная инфекция, включая, но не ограничиваясь следующим:

  • Известный активный гепатит B или C
  • Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
  • Вирус ветряной оспы (опоясывающий лишай)
  • Цитомегаловирусная инфекция
  • Любое другое известное сопутствующее инфекционное заболевание, требующее внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель после включения в исследование.

• Клинически значимое заболевание сердца:

  • Недавно перенесенный инфаркт миокарда (=< 6 месяцев до 1-го дня)
  • Нестабильная стенокардия
  • Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов> класс II)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (>= Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v] 4.03, класс 3)
  • Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
  • Неконтролируемые сердечные аритмии
  • Клинически значимое сосудистое заболевание (например, аневризма аорты или расслаивающая аневризма)
  • Тяжелый аортальный стеноз
  • Клинически значимое заболевание периферических сосудов
  • >= Сердечная токсичность 3 степени после предшествующей химиотерапии
  • Скорректированный интервал QT (QTc) > 470 для женщин и > 450 для мужчин
• Неврологические состояния в анамнезе, которые могли бы затруднить оценку нейропатии, возникшей после лечения.
• История геморрагического или ишемического инсульта в течение последних 6 месяцев
• Цирроз печени в анамнезе
• Предыдущий клинический диагноз неинфекционного пневмонита или неинфекционного интерстициального заболевания легких
• Гиперчувствительность к моноклональным антителам в анамнезе.
• Пациенты, у которых в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением: немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки, матки или молочной железы, от которых у пациентки не было заболевания в течение >= 3 лет.
• Карциноматозный менингит, нелеченное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) или симптоматическое метастазирование в ЦНС. Пациенты с ранее леченными метастазами в ЦНС (за исключением карциноматозного менингита) могут участвовать, если они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации, с использованием одинакового метода визуализации при каждой оценке, в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата), не имеют доказательств новых или появляющихся метастазов в ЦНС и не принимающих стероиды по крайней мере за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• История или признаки тромботических или геморрагических нарушений в течение 6 месяцев до первого исследуемого лечения.
• Требуется использование фолиевых добавок (например, дефицит фолиевой кислоты)