Fase III-studie til vurdering af sikkerhed, effekt og indvirkning på livskvaliteten af capivasertib sammen med standard endokrin behandling hos patienter med HR+/HER2- fremskreden brystkræft og progression efter tidligere endokrinbaseret behandling (CAPIcorn)

Inklusionskriterier:

1. Kvinder (≥18 år, pre-, peri- eller postmenopausale) og mænd (≥18 år) på tidspunktet for underskrift af informeret samtykkeerklæring

   a. Premenopausale (og perimenopausale, dvs. dem, der ikke opfylder kriterierne for postmenopausale defineret nedenfor) kvinder kan inkluderes, hvis de kan behandles med en GnRH-agonist. Patienter skal have påbegyndt samtidig behandling med GnRH-agonist før eller på Cyklus 1, Dag 1 og skal være villige til at fortsætte den i hele forsøgets varighed.

   b. Postmenopausale kvinder defineres som: i. i alderen ≥60 år, ELLER ii. i alderen <60 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af al eksogen hormonbehandling/kemoterapi/ovarieundertrykkelse/tamoxifen eller lignende. Disse patienter skal også have serumøstradiol- og follikelstimulerende hormon (FSH)-niveauer bekræftet som værende inden for standard laboratoriereferenceområdet for postmenopausale kvinder, ELLER iii. dokumenteret bilateral oophorektomi.

2. Histologisk bekræftet HR+/HER2- brystkræft bestemt fra den seneste tumorprøve (primær eller metastatisk) ifølge WHO-klassifikation. For at opfylde kravet om HR+ sygdom skal en brystkræft udtrykke ER med eller uden samtidig udtryk af progesteronreceptor.

   Tumorer skal derfor være:

   a. ER+ defineret som ≥1% af tumorcellerne farves positivt for ER ved immunhistokemi (IHC) eller, hvis ingen procentdel er tilgængelig, så en Allred IHC-score på ≥3/8, b. Progesteronreceptor positiv defineret som ≥1% af tumorcellerne farves positivt for progesteronreceptor ved IHC eller, hvis ingen procentdel er tilgængelig, så en Allred IHC-score på ≥3/8; eller progesteronreceptor negativ defineret som <1% af tumorcellerne farves positivt for progesteronreceptor ved IHC eller, hvis ingen procentdel er tilgængelig, så en Allred IHC-score på ≤2/8; eller progesteronreceptor ukendt, og c. HER2- defineret som 0 eller 1+ intensitet på IHC, eller 2+ intensitet på IHC og ingen evidens for amplifikation ved in situ-hybridisering (ISH), eller hvis IHC ikke er udført, ingen evidens for amplifikation ved ISH.

3. Metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom med radiologisk eller objektiv evidens for recidiv eller progression (kræften skal have vist progression under eller efter seneste terapi); lokalt fremskreden sygdom må ikke være egnet til resektion med kurativ hensigt (patienter, der anses for egnede til kirurgiske eller ablative teknikker efter potentiel nedstaging med forsøgsbehandling, er ikke berettigede).

4. Patienter skal have modtaget behandling med en ET (endokrinbaseret terapi) indeholdende regimen (enkeltstof eller i kombination) og have:

   a. Radiologisk evidens for brystkræftrecidiv eller progression under, eller inden for 12 måneder efter afslutningen af (neo)adjuvant behandling med en ET, ELLER b. Radiologisk evidens for progression under tidligere ET administreret som en behandlingslinje for lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft (dette behøver ikke at være den seneste terapi).

5. Tilstedeværelse af en eller flere af PIK3CA/AKT1/PTEN-biomarkørerne, foretrækkeligt bestemt i tumorvæv*
6. Beslutning om at nyindlede capivasertib
7. Informeret samtykke givet af patienten før deltagelse i forsøget og før indledelse af nogen forsøgsspecifikke foranstaltninger

8. A. Kvindelige patienter med frugtbarhedspotentiale ved inklusion skal have en negativ graviditetstest (serum) og desuden - kirurgisk steril, - bære en intrauterin spiral (kombineret med en barriere-metode),

   • have modtaget bilateral tubal ligation/okklusion (kombineret med en barriere-metode),
   • eller bruge en højeffektiv præventionsmetode i hele forsøgets varighed (fra tidspunktet for underskrift af samtykke) og i 3 måneder efter sidste dosis af capivasertib/GnRH og i 2 år efter sidste dosis af fulvestrant for at forhindre graviditet.
   • Total/sand afholdenhed Når patienten afholder sig fra enhver form for samleje, og dette er i overensstemmelse med deres sædvanlige og/eller foretrukne livsstil; dette skal fortsætte i hele forsøgets varighed og i 3 måneder efter sidste dosis af capivasertib/GnRH og i 2 år efter sidste dosis af fulvestrant for at forhindre graviditet.
   • Vasektomeret seksuel partner (med deltagerforsikring om, at partneren har modtaget post-vasektomi bekræftelse af azoospermi) kombineret med en barriere-metode eller seksuel partner med bilateral orkiektomi
   • Hormonprævention er ikke acceptabelt.

8. B. Mandlige patienter skal enten være

• kirurgisk sterile
• eller bruge en højeffektiv præventionsmetode i hele forsøgets varighed (fra tidspunktet for underskrift af samtykke) og i 4 måneder efter sidste dosis af capivasertib/GnRH og i 2 år efter sidste dosis af fulvestrant for at forhindre graviditet hos en partner.
• Seksuelt afholdende mænd (dvs. afholder sig fra heteroseksuelt samleje i hele forsøgets varighed) skal fortsætte i 4 måneder efter sidste dosis af capivasertib/GnRH og i 2 år efter sidste dosis af fulvestrant for at forhindre graviditet hos en partner.
• Mandlige patienter, der agter at være seksuelt aktive med en kvinde med frugtbarhedspotentiale, skal bruge kondom plus spermiedræbende middel ved indtræden i forsøget og indtil 4 måneder efter sidste dosis af capivasertib og i 2 år efter sidste dosis af fulvestrant for at forhindre graviditet hos en partner.

• Højeffektive præventionsmetoder bør overvejes hos kvindelige partnere af mænd, der tager capivasertib plus fulvestrant, som har frugtbarhedspotentiale.

  9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1 uden forværring i de foregående 2 uger og forventet levetid på ≥12 uger

  *En liste over berettigede ændringer og testprocedurer er angivet i protokollen.

Eksklusionskriterier:

• Patienter, der er berettigede til inklusion i dette studie, må ikke opfylde nogen af følgende kriterier:

  1. Fravær af en ændring i PIK3CA/AKT1/PTEN-biomarkørerne
  2. Tidligere indskrivning i nærværende studie
  3. Deltagelse i et andet klinisk studie med et hvilket som helst undersøgende lægemiddel og stadig på IMP-behandling eller har deltaget i et interventionelt studie, der forbliver blindet
  4. En sygdomsbyrde, der gør patienten uegnet til endokrinbaseret terapi efter forsøgslederens bedste skøn (f.eks. symptomatisk visceral sygdom, der potentielt er livstruende på kort sigt)
  5. Kendt historie for stof- eller alkoholmisbrug inden for 1 år fra screening
  6. Med undtagelse af alopeci, nogen uopklarede toksiciteter fra tidligere terapi CTCAE Grad ≥2 på tidspunktet for start af studiebehandling
  7. Leptomeningeal metastaser
  8. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser medmindre asymptomatiske, behandlede og stabile, og ikke kræver steroider inden for 4 uger før studiebehandlingsstart

  9. Klinisk signifikante abnormiteter af glukosemetabolisme defineret af nogen af følgende:

     a. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol) ved screening. Bemærk: for enhver patient med tegn på nedsat glukosekontrol eller insulinresistens, henvises til Capivasertib Toxicity Management Guidelines.

  10. Utilstrækkelig knoglemarvreserve eller organfunktion påvist af nogen af følgende laboratorieværdier:

      1. Absolut neutrofilantal <1,5 × 10⁹/L
      2. Blodpladetal <100 × 10⁹/L
      3. Hæmoglobin <9 g/dL (<5,59 mmol/L). [BEMÆRK: enhver blodtransfusion skal være >14 dage før bestemmelse af hæmoglobin ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L)]
      4. Alanin-aminotransferase (ALT) og aspartat-aminotransferase (AST) >2,5 gange øvre normalgrænse (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 × ULN i nærværelse af levermetastaser
      5. Total bilirubin >1,5 × ULN (Patienter med bekræftet Gilberts syndrom kan inkluderes i studiet)
      6. Kreatinin >1,5 × ULN samtidig med kreatininclearance <50 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen); kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 × ULN

  11. Nogen evidens for alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension, eller aktiv infektion inklusive tuberkulose, hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV), herunder dem, der har bekræftet COVID-19, og enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund eller klinisk laboratoriefund, der efter forsøgslederens mening giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af et undersøgende lægemiddel, kan påvirke fortolkningen af resultaterne, gør patienten til høj risiko for behandlingskomplikationer eller forstyrrer indhentning af informeret samtykke. Screening for kroniske tilstande er ikke påkrævet.

      Bemærk: Kendt aktiv hepatitis B eller C-infektion, positiv hepatitis C-antistof, positiv hepatitis B-virus overfladeantigen. Deltagere positive for HCV-antistof er kun berettigede, hvis polymerasekædereaktion er negativ for HCV-RNA. Patienter, der modtager antiretroviral terapi, der er stærke hæmmere eller induktorer af CYP3A4, vil blive ekskluderet på grund af potentialet for lægemiddel-lægemiddel-interaktion med capivasertib

  12. Kendte abnormiteter i koagulation såsom blødningstilbøjelighed, eller behandling med antikoagulantia, der forhindrer intramuskulære injektioner af fulvestrant eller subkutane injektioner af GnRH-agonist (hvis relevant)
  13. Refraktær kvalme og opkastning, malabsorptionssyndrom, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, eller anden tilstand, der ville forhindre tilstrækkelig absorption af capivasertib
  14. Tidligere allogen knoglemarv- eller solide organtransplantation
  15. Historie for en anden primær malignitet
  16. Kendt immundefektsyndrom
  17. Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval >470 ms, opnået fra triplikat-EKG'er udført ved screening. Historie for QT-forlængelse associeret med andre medicineringer, der krævede afbrydelse af den pågældende medicin [Medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie for langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge.]
  18. Medicinsk historie signifikant for arytmi (f.eks. multifokale for tidlige ventrikulære kontraktioner, bigemini, trigemini, ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller kræver behandling (CTCAE Grad 3), symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren på trods af behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Deltagere med atrieflimren kontrolleret af medicin eller arytmier kontrolleret af pacemakere kan tillades at indgå i studiet baseret på forsøgslederens skøn med anbefalet kardiologkonsultation.
  19. Nogen faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risikoen for arytmiske begivenheder, hypokaliæmi af Grad >1, potentiale for Torsades de Pointes, medfødt langt QT-syndrom
  20. Oplevelse af nogen af følgende procedurer eller tilstande i de foregående 3 måneder: koronar bypass, angioplasti, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris. Kongestivt hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) ≥grad 2.
  21. Historie for overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer i capivasertib, fulvestrant og GnRH-agonister (hvis relevant, dvs. samtidig GnRH-agonist påkrævet i dette studie) eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse til capivasertib, fulvestrant eller GnRH-agonister (hvis relevant)
  22. Stråleterapi inden for 14 dage før første dosis af capivasertib
  23. Større kirurgisk procedure (undtagen placering af vaskulær adgang) eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger af første dosis af studieintervention eller forventet behov for større kirurgi under studiet.
  24. Evidens for demens, ændret mental status eller enhver psykiatrisk tilstand, der ville forhindre forståelse eller givelse af informeret samtykke
  25. Graviditet eller amning
  26. Patienter, der på tidspunktet for dataindsamling til dette studie deltager i eller har deltaget i et interventionelt studie, der forbliver blindet
  27. Mere end 2 linjer af endokrinbaseret terapi for inoperabel lokalt fremskreden eller mBC
  28. Mere end 1 linje af kemoterapi for inoperabel lokalt fremskreden eller mBC. Adjuvant og neoadjuvant kemoterapi klassificeres ikke som linjer af kemoterapi for mBC

  29. Tidligere behandling med nogen af følgende:

      1. AKT-, PIK3- og mTOR-hæmmere
      2. ngSERD (Bemærk: tidligere behandling med fulvestrant (=SERD) er tilladt!)
      3. Nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før studiebehandlingsstart
      4. Enhver anden kemoterapi, immunterapi, immundæmpende medicin (anden end kortikosteroider) eller antikræftmidler inden for 3 uger før studiebehandlingsstart. En længere washout-periode kan være påkrævet for lægemidler med lang halveringstid (f.eks. biologika) som aftalt med sponsor.
      5. Potente hæmmere eller induktorer af CYP3A4 inden for 2 uger før første dosis af studiebehandling (3 uger for perikon) eller lægemidler, der er følsomme over for CYP3A4-hæmning inden for 1 uge før studiebehandlingsstart.
      6. Enhver samtidig medicinering, der kan interferere med capivasertib eller fulvestrant sikkerhed og effektivitet baseret på Investigator's Brochure for capivasertib og fulvestrants foreskrivningsinformation og lokale kliniske retningslinjer, f.eks. dem, der er kendt for at være associeret med Torsade de Pointes eller potente induktorer af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).