Sonrotoclax plus dexamethasone med eller uden daratumumab-regime hos patienter med t(11;14) primær AL-amyloidose

Inklusionskriterier:

1. Patienter, der opfylder diagnostiske kriterier for primær systemisk letkæde-amyloidose (i henhold til retningslinjerne for diagnostik og behandling af systemisk letkæde-amyloidose (2021 revision)).
2. Alder ≥ 18 år.
3. Bekræftet FISH-testresultat for t(11;14) positivt fra hvert center eller et tredjepartslaboratorium, eller en tidligere FISH-testrapport, der indikerer t(11;14) positivitet
4. ECOG Performance Status score på 0-2.

5. Tilstedeværelse af målebar sygdom, defineret ved mindst ét af følgende kriterier:

   1. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL
   2. Serum fri letkæde (FLC) niveau ≥ 40 mg/L med et unormalt kappa/lambda-forhold.

6. Tilstrækkelig organfunktion, defineret som:

   1. Hæmoglobin (HGB) > 80 g/L
   2. Thrombocytantal > 50 × 10⁹/L
   3. Absolut neutrofilantal (ANC) > 1,0 × 10⁹/L
   4. Total bilirubin ≤ 2,0 × ULN; AST og ALT ≤ 3,0 × ULN
   5. Kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 mL/min
   6. Iltmætning ≥ 90 %
7. Forventet levetid større end 6 måneder.
8. Patienten forstår og frivilligt underskriver et informeret samtykke (ICF).

9. Kohortetildeling:

   • Kohorte A: Inkluderer patienter, der er ny-diagnosticerede eller ikke tidligere har været udsat for anti-CD38 monoklonal antistofbehandling.
   • Kohorte B: Inkluderer patienter, der er insensitiv over for eller har recidiveret efter anti-CD38 monoklonal antistofbehandling. Insensitivitet over for anti-CD38 monoklonal antistofbehandling defineres som manglende opnåelse af mindst et partielt respons (PR) efter 1 cyklus, eller manglende opnåelse af mindst et meget godt partielt respons (VGPR) efter 3 cyklusser af et anti-CD38 indeholdende regime.

Eksklusionskriterier:

1. Opfylder de diagnostiske kriterier for aktiv multipelt myelom eller aktiv lymfoplasmatocytisk lymfom
2. Tilstedeværelse af andre maligniteter i et fremskredent stadie med systemiske metastaser.
3. IgM-type AL-amyloidose.
4. Tidligere behandling med en BCL-2-hæmmer (BCL-2i).

5. Tilstedeværelse af nogen af følgende alvorlige kardiovaskulære sygdomme

   1. Mayo 2004 stadium IIIb: NT-proBNP >8500 ng/L.
   2. NYHA klasse IIIb-IV
   3. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <40 %.
   4. QT-interval korrigeret ved Fridericias formel (QTcF) >480 ms
   5. Undersøgerens vurdering, at hjertesvigt skyldes iskæmisk hjertesygdom (f.eks. tidligere historie med myokardieinfarkt med forhøjet kardiale enzymer og EKG-ændringer) eller ukorrigeret klapsygdom, snarere end primært forårsaget af AL-amyloidose.
   6. Indlæggelse for ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første dosis, eller kardiel interventionel terapi eller koronar bypass-kirurgi inden for 6 måneder.
   7. For patienter med kongestivt hjertesvigt, indlæggelse for kardiovaskulær sygdom inden for 4 uger før Cyklus 1 Dag 1.
   8. Historie med vedvarende ventrikulær takykardi eller afbrudt ventrikulær fibrillering, eller historie med atrioventrikulær knude eller sinus knude dysfunktion, der kræver pacemaker/implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD), men ikke implanteret.
6. Alvorlig eller vedvarende infektion, der ikke er effektivt kontrolleret. (Akut infektion, der kræver antibakteriel, antifugal eller antiviral terapi, der ikke er afklinget inden for 14 dage før dosering).
7. Positiv status for human immundefektvirus (HIV) antistof (HIVAb).

8. Serologisk status, der afspejler aktiv viral hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV) infektion, som følger:

   1. Positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kernantistof (HBcAb). Patienter, der er positive for HBcAb men negative for HBsAg, er berettigede, hvis HBV DNA ikke kan påvises, og de er villige til at gennemgå månedlig overvågning for HBV-reaktivering.
   2. Positiv for hepatitis C virus (HCV) antistof. Patienter, der er positive for HCV antistof, er berettigede, hvis HCV RNA ikke kan påvises.
9. Patienter, der modtager renal erstatningsterapi.
10. Patienter med kendt overfølsomhed over for enhver komponent i undersøgelsesregimet.
11. Enhver tilstand, der efter undersøgerens skøn ville øge risikoen for forsøgspersonen eller påvirke undersøgelsens resultater.
12. Patienter med AL-amyloidose, der i øjeblikket deltager i andre kliniske undersøgelser med undersøgelseslægemidler.
13. Patienter, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide under deltagelsen i undersøgelsen.
14. Patienter, der modtager nogen moderate eller stærke CYP3A4-hæmmere (inden for ≤7 dage eller 5 halveringstider, hvad der er kortest) eller stærke CYP3A4-inducere (inden for ≤14 dage eller 5 halveringstider, hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; eller patienter, der kræver kontinuerlig behandling med moderate eller stærke CYP3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere