Lokal konsoliderende terapi og Durvalumab til oligoprogressiv og polyprogressiv trin III NSCLC efter kemoradiation og anti-PD-L1 terapi

Inklusionskriterier:

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol
• Stadie III NSCLC (AJCC 7. og 8. udgave) patienter, der modtog standard kemoradiation efterfulgt af durvalumab-behandling med enten progressiv sygdom eller vedvarende sygdom. Vedvarende sygdom defineret som residual positron emission tomografi (PET) aviditet 6 måneder efter afslutning af initial definitiv terapi og bekræftet med biopsi
• For lungeadenokarcinompatienter må patienter ikke rumme nogen EGFR-sensibiliserende mutationer, ALK-fusion, ROS1-omlejringer, RET-fusioner eller MET exon 14-overspringsmutationer, hvor der er tilgængelige standardbehandlingsmuligheder. For patienter med andre histologier end adenokarcinom er EGFR- og ALK-status ikke påkrævet. Adenocarcinompatienter kan give samtykke, før EGFR-, ALK- og ROS1-statussen er kendt, men EGFR-, ALK- og ROS1-status skal bestemmes, inden behandlingen påbegyndes. EGFR-, ALK- og ROS ALK-status kan bestemmes ved hjælp af enten tumor- eller plasmabaserede, Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificerede analyser. For patienter med NSCLC, ikke andet specificeret (NOS), er EGFR-testning ikke påkrævet, da hyppigheden af ​​ændringer er yderst sjælden i denne histologi
• Kohorte A: Oligopogressiv sygdom er defineret som at have 3 eller færre læsioner af progression (steder kan være lokale, fjerne eller begge dele). Flere mediastinale læsioner vil blive talt som 1 læsion
• Kohorte B: Polyprogressiv sygdom defineret som at have mere end 3 læsioner af progression (steder kan være lokale, fjerne eller begge dele). Flere mediastinale læsioner vil blive talt som 1 læsion
• Kandidat til strålebehandling til mindst én læsion
• Tumorvurdering ved computertomografi (CT) scanning med kontrast bryst/mave/bækken eller PET-CT og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) hjerne skal udføres inden for 28 dage før studiestart
• Alder >= 18 år ved studieoptagelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Kropsvægt > 30 kg
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Blodpladetal >= 75 × 10^9/L
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være =< 5 x ULN
• Målt kreatininclearance (CL) > 15 mL/min eller beregnet kreatinin CL > 15 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
• Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der hurtigt udviklede sig på PACIFIC-kuren (kemoradioterapi [CRT] + durvalumab). Dette er defineret som enhver progression på den første 3-måneders billedscanning efter start af durvalumab post-CRT
• Patienter, der blev behandlet med anden anti-PD-(L)1-terapi end durvalumab
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger
• Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie. Ingen anden forsøgsbehandling er tilladt efter durvalumab og start af denne protokol
• Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) =< 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Denne udvaskningsperiode på 28 dage er ikke nødvendig for durvalumab. Hvis der ikke er fundet tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller farmakokinetiske (PK) egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt mellem AstraZeneca og investigator

• Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

  • Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen
• Enhver samtidig kemoterapi (med undtagelse af protokolstyret kemoterapi i polyprogressionskohorten), forsøgsprodukt (IP), biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel
• Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel
• Historie om allogen organtransplantation

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig uønskede hændelser (AE'er) væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

• Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom >= 3 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukket) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen, før undersøgelsen starter. Hjernemetastaser skal behandles før indskrivning og demonstrere radiografisk stabilitet (defineret som 2 hjernebilleder, som begge er taget efter behandling af hjernemetastaserne. Disse billedscanninger bør begge foretages med mindst fire ugers mellemrum og viser ingen tegn på intrakraniel progression). Behandlede hjernemetastaser vil blive talt som læsioner behandlet som en del af protokollen. Derudover skal alle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling enten være forsvundet eller være stabile, uden brug af steroider, eller være stabile på en steroiddosis på =< 10 mg/dag af prednison eller dets tilsvarende og antikonvulsiva i mindst 14 dage før påbegyndelse af behandlingen
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >= 470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum)
• Anamnese med aktiv primær immundefekt
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose (TB) test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C-patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer

• Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

  • Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi
  • Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændig forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse
  • Må ikke have oplevet en >= grad 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi. BEMÆRK: Patienter med endokrin AE på =< grad 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske
  • Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke i øjeblikket kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag
• Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav