放化疗和抗 PD-L1 治疗后寡进展和多进展 III 期 NSCLC 的局部巩固治疗和 Durvalumab

纳入标准：

• 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制
• III 期 NSCLC（AJCC 第 7 版和第 8 版）接受标准放化疗后接受 durvalumab 治疗的进展性疾病或持续性疾病患者。 持续性疾病定义为初始确定性治疗完成后 6 个月残留正电子发射断层扫描 (PET) 活性并经活检证实
• 对于肺腺癌患者，患者不得携带任何 EGFR 致敏突变、ALK 融合、ROS1 重排、RET 融合或 MET 外显子 14 跳跃突变，如果有可用的标准护理治疗选项。 对于腺癌以外组织学的患者，不需要 EGFR 和 ALK 状态。 腺癌患者可能在 EGFR、ALK 和 ROS1 状态已知之前获得同意，但 EGFR、ALK 和 ROS1 状态必须在开始治疗之前确定。 EGFR、ALK 和 ROS ALK 状态可以使用基于肿瘤或血浆、临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的测定法来确定。 对于非小细胞肺癌患者，未另行规定 (NOS)，不需要 EGFR 检测，因为改变的频率在这种组织学中极为罕见
• 队列 A：寡进展性疾病定义为具有 3 个或更少的进展性病变（部位可以是局部的、远处的或两者）。 多个纵隔病灶将计为1个病灶
• 队列 B：多进展性疾病定义为具有超过 3 个进展病变（部位可以是局部的、远处的或两者）。 多个纵隔病灶将计为1个病灶
• 对至少一个病灶进行放射治疗的候选人
• 必须在进入研究前 28 天内通过胸部/腹部/骨盆造影剂计算机断层扫描 (CT) 或 PET-CT 和脑磁共振成像 (MRI) 进行肿瘤评估
• 入学时年龄 >= 18 岁
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0-1
• 体重 > 30 公斤
• 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
• 血小板计数 >= 75 × 10^9/L
• 血清胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是非结合型胆红素血症）的患者，只有在咨询他们的医生后才允许他们使用
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须是 =< 5 x ULN
• 测量的肌酐清除率 (CL) > 15 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）计算的肌酐清除率 > 15 mL/min 或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率
• 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进
• 必须有至少 12 周的预期寿命

排除标准：

• 在 PACIFIC 方案（化放疗 [CRT] + durvalumab）上快速进展的患者。 这被定义为 CRT 后开始 durvalumab 后第一个 3 个月成像扫描的任何进展
• 接受抗 PD-(L)1 治疗而非 durvalumab 的患者
• 在过去 4 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究
• 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究。 在 durvalumab 和本方案开始后不允许进行其他研究性治疗
• 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体）=< 研究药物首次给药前 28 天。 durvalumab 不需要这个 28 天的清除期。 如果由于药物的时间表或药代动力学 (PK) 特性而没有足够的洗脱时间，则需要更长的洗脱期，经阿斯利康和研究者同意

• 任何未解决的毒性国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 >= 2 来自先前的抗癌治疗，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外

  • 与研究医师协商后，将根据个案对患有 >= 2 级神经病变的患者进行评估
  • 只有在与研究医师协商后，才可以纳入无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者
• 用于癌症治疗的任何同步化疗（多进展队列中的方案定向化疗除外）、研究产品 (IP)、生物制剂或激素疗法。 可接受同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）
• 首次 IP 给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注：姑息性孤立病灶的局部手术是可以接受的
• 同种异体器官移植史

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的遵守，大大增加发生不良事件 (AE) 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了

  • 以治愈为目的进行治疗且无已知活动性疾病的恶性肿瘤在首次 IP 给药前 >= 3 年且复发的潜在风险较低
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
• 软脑膜癌病史
• 筛查时疑似脑转移的患者应在进入研究前进行 MRI（首选）或 CT，最好分别进行脑部静脉造影。 必须在入组前治疗脑转移并证明放射学稳定性（定义为 2 张脑图像，两者均在脑转移治疗后获得。 这些成像扫描应至少间隔 4 周进行，并且没有显示颅内进展的证据）。 经治疗的脑转移将被计为作为方案一部分治疗的病灶。 此外，由于脑转移或其治疗而出现的任何神经系统症状必须在不使用类固醇的情况下得到解决或稳定，或者在类固醇剂量 =< 10 毫克/天的泼尼松或其在治疗开始前至少 14 天服用等效药物和抗惊厥药
• 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期 >= 470 毫秒，根据 3 个心电图 (ECG) 计算（15 分钟内，间隔 5 分钟）
• 活动性原发性免疫缺陷病史
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病 (TB) 检测）、乙型肝炎（已知阳性乙型肝炎病毒 [HBV] 表面抗原 (HBsAg) 结果）、具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的丙型肝炎患者符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格

• 在首次服用 durvalumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
• 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时以及最后一次 IP 给药后 30 天内不应接种活疫苗
• 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者从筛选到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天不愿采用有效的节育措施
• 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应

• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 治疗的患者：

  • 必须没有经历过导致永久停止先前免疫治疗的毒性
  • 在筛选本研究之前，接受先前免疫治疗的所有 AE 必须完全解决或解决到基线
  • 在接受先前的免疫治疗时，不得经历过 >= 3 级免疫相关 AE 或任何级别的免疫相关神经系统或眼部 AE。 注意：内分泌 AE =< 2 级的患者如果在适当的替代疗法中稳定维持且无症状，则允许入组
  • 不得需要使用除皮质类固醇以外的其他免疫抑制来治疗 AE，如果再次挑战，则 AE 不会复发，并且目前不需要每天 > 10 mg 泼尼松或等效剂量的维持剂量
• 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求