Thérapie locale de consolidation et Durvalumab pour le CPNPC oligoprogressif et polyprogressif de stade III après chimioradiothérapie et thérapie anti-PD-L1

Critère d'intégration:

• Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole
• Patients atteints d'un CBNPC de stade III (AJCC 7e et 8e édition) ayant reçu une chimioradiothérapie standard suivie d'un traitement par durvalumab avec soit une maladie évolutive, soit une maladie persistante. Maladie persistante définie comme l'avidité résiduelle de la tomographie par émission de positrons (TEP) 6 mois après la fin du traitement définitif initial et confirmée par une biopsie
• Pour les patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire, les patients ne doivent pas héberger de mutations sensibilisantes à l'EGFR, de fusion ALK, de réarrangements ROS1, de fusions RET ou de mutations sautantes de l'exon 14 MET lorsqu'il existe des options thérapeutiques standard. Pour les patients avec des histologies autres que l'adénocarcinome, le statut EGFR et ALK n'est pas requis. Les patients atteints d'adénocarcinome peuvent être autorisés avant que le statut EGFR, ALK et ROS1 ne soit connu, mais le statut EGFR, ALK et ROS1 doit être déterminé avant le début du traitement. Les statuts EGFR, ALK et ROS ALK peuvent être déterminés à l'aide de dosages tumoraux ou plasmatiques certifiés CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act). Pour les patients atteints de NSCLC, non spécifié (NOS), le test EGFR n'est pas nécessaire, car la fréquence des altérations est extrêmement rare dans cette histologie
• Cohorte A : La maladie oligoprogressive est définie comme ayant 3 lésions de progression ou moins (les sites peuvent être locaux, distants ou les deux). Les lésions médiastinales multiples seront comptées comme 1 lésion
• Cohorte B : Maladie polyprogressive définie comme ayant plus de 3 lésions de progression (les sites peuvent être locaux, distants ou les deux). Les lésions médiastinales multiples seront comptées comme 1 lésion
• Candidat à la radiothérapie sur au moins une lésion
• L'évaluation de la tumeur par tomodensitométrie (TDM) avec contraste thorax/abdomen/bassin ou TEP-TDM et imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale doit être effectuée dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude
• Âge> = 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Poids corporel > 30 kg
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Numération plaquettaire >= 75 × 10^9/L
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas il doit être =< 5 x LSN
• Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 15 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 15 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi
• Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines

Critère d'exclusion:

• Patients ayant rapidement progressé sous le régime PACIFIC (chimioradiothérapie [CRT] + durvalumab). Ceci est défini comme toute progression sur le premier examen d'imagerie de 3 mois après le début du durvalumab post-CRT
• Patients ayant reçu un traitement anti-PD-(L)1 autre que le durvalumab
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle). Aucune autre thérapie expérimentale n'est autorisée après le durvalumab et le début de ce protocole
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) = < 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude. Cette période de sevrage de 28 jours n'est pas requise pour le durvalumab. Si un temps de sevrage suffisant ne s'est pas produit en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques (PK) d'un agent, une période de sevrage plus longue sera nécessaire, comme convenu par AstraZeneca et l'investigateur

• Toute toxicité non résolue du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade >= 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

  • Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude
• Toute chimiothérapie concomitante (à l'exception de la chimiothérapie dirigée par le protocole dans la cohorte de polyprogression), produit expérimental (IP), traitement biologique ou hormonal pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable
• Antécédents de greffe allogénique d'organes

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque d'événements indésirables (EI) ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

  • Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue >= 3 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou un scanner, chacun de préférence avec un contraste IV du cerveau avant l'entrée dans l'étude. Les métastases cérébrales doivent être traitées avant l'inscription et démontrer une stabilité radiographique (définie comme 2 images cérébrales, toutes deux obtenues après traitement des métastases cérébrales. Ces examens d'imagerie doivent tous deux être obtenus à au moins quatre semaines d'intervalle et ne montrer aucun signe de progression intracrânienne). Les métastases cérébrales traitées seront comptées comme des lésions traitées dans le cadre du protocole. De plus, tous les symptômes neurologiques qui se sont développés à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doivent avoir disparu ou être stables soit, sans l'utilisation de stéroïdes, soit être stables avec une dose de stéroïdes de =< 10 mg/jour de prednisone ou de son équivalent et anticonvulsivants pendant au moins 14 jours avant le début du traitement
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle)
• Antécédents d'immunodéficience primaire active
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose (TB) conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [VHB] (HBsAg)), Les patients atteints d'hépatite C avec une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP
• Patientes enceintes ou qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude

• Patients ayant déjà reçu des anti-PD-1, des anti-PD-L1 ou des anti-CTLA-4 :

  • Ne doit pas avoir subi de toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure
  • Tous les EI lors de la réception d'une immunothérapie antérieure doivent avoir complètement résolu ou résolu à la ligne de base avant le dépistage pour cette étude
  • Ne doit pas avoir subi d'EI lié au système immunitaire de grade > 3 ou d'EI neurologique ou oculaire lié au système immunitaire de tout grade lors d'une immunothérapie antérieure. REMARQUE : Les patients présentant un EI endocrinien de =< grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement substitutif approprié et sont asymptomatiques
  • Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation et ne pas avoir actuellement besoin de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude