Местная консолидирующая терапия и дурвалумаб при олигопрогрессирующем и полипрогрессирующем НМРЛ III стадии после химиолучевой терапии и терапии анти-PD-L1

Критерии включения:

• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.
• Пациенты с НМРЛ стадии III (7-е и 8-е издание AJCC), получившие стандартную химиолучевую терапию с последующей терапией дурвалумабом, либо с прогрессирующим заболеванием, либо с персистирующим заболеванием. Персистирующее заболевание, определяемое как резидуальная авидность позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) через 6 месяцев после завершения начальной радикальной терапии и подтвержденное биопсией
• Для пациентов с аденокарциномой легких пациенты не должны иметь каких-либо сенсибилизирующих мутаций EGFR, слияния ALK, реаранжировок ROS1, слияний RET или мутаций с пропуском экзона 14 MET, если доступны стандартные варианты лечения. Для пациентов с гистологией, отличной от аденокарциномы, статус EGFR и ALK не требуется. Пациенты с аденокарциномой могут получить согласие до того, как станет известен статус EGFR, ALK и ROS1, но статус EGFR, ALK и ROS1 должен быть определен до начала терапии. Статус EGFR, ALK и ROS ALK можно определить с помощью тестов, сертифицированных в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), на основе опухоли или плазмы. Для пациентов с НМРЛ, не уточненным иначе (БДУ), тестирование EGFR не требуется, поскольку частота изменений в этой гистологии чрезвычайно редка.
• Когорта A: олигопрогрессирующее заболевание определяется как наличие 3 или менее очагов прогрессирования (места могут быть локальными, отдаленными или и тем, и другим). Множественные поражения средостения будут учитываться как 1 поражение.
• Когорта B: полипрогрессирующее заболевание, определяемое как наличие более 3 очагов прогрессирования (участки могут быть локальными, отдаленными или и теми, и другими). Множественные поражения средостения будут учитываться как 1 поражение.
• Кандидат на лучевую терапию по крайней мере одного поражения
• Оценка опухоли с помощью компьютерной томографии (КТ) с контрастированием органов грудной клетки/абдомена/таза или ПЭТ-КТ и магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга должна быть выполнена в течение 28 дней до включения в исследование.
• Возраст >= 18 лет на момент начала обучения
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Масса тела > 30 кг
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Количество тромбоцитов >= 75 × 10^9/л
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которым будет разрешено только после консультации со своим врачом.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае она должна быть =< 5 х ВГН
• Измеренный клиренс креатинина (КК) > 15 мл/мин или рассчитанный клиренс креатинина > 15 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель

Критерий исключения:

• Пациенты с быстрым прогрессированием заболевания по схеме PACIFIC (химиолучевая терапия [CRT] + дурвалумаб). Это определяется как любое прогрессирование на первом 3-месячном сканировании изображений после начала лечения дурвалумабом после CRT.
• Пациенты, получавшие анти-PD-(L)1 терапию, отличную от дурвалумаба.
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель
• Параллельная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование. Никакая другая экспериментальная терапия не разрешена после применения дурвалумаба и начала данного протокола.
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) = < 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Этот 28-дневный период вымывания не требуется для дурвалумаба. Если достаточного времени вымывания не произошло из-за графика или фармакокинетических (ФК) свойств агента, потребуется более длительный период вымывания по согласованию между AstraZeneca и исследователем.

• Любая неразрешенная токсичность по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) >= 2 степени после предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  • Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которых при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Любая одновременная химиотерапия (за исключением химиотерапии, направленной по протоколу в когорте полипрогрессии), исследуемый продукт (ИП), биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
• История аллогенной трансплантации органов

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения нежелательных явлений (НЯ) или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без известного активного заболевания >= 3 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• История лептоменингеального карциноматоза
• Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга до включения в исследование. Метастазы в головной мозг должны быть пролечены до регистрации и должны продемонстрировать радиографическую стабильность (определяемую как 2 изображения головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг. Эти томографические изображения должны быть получены с интервалом не менее четырех недель и не должны показывать признаков внутричерепного прогрессирования). Пролеченные метастазы в головной мозг будут считаться поражениями, пролеченными в рамках протокола. Кроме того, любые неврологические симптомы, которые развились либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны были исчезнуть или быть стабильными либо без использования стероидов, либо быть стабильными при дозе стероидов = < 10 мг/день преднизолона или его эквиваленты и противосудорожные препараты не менее чем за 14 дней до начала лечения
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) >= 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) (в течение 15 минут с интервалом 5 минут)
• История активного первичного иммунодефицита
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV] (HBsAg)), пациенты с гепатитом С с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (HCV) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

• Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4:

  • Не должно быть токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
  • Все НЯ на фоне предшествующей иммунотерапии должны быть полностью разрешены или разрешены до исходного уровня до скрининга для этого исследования.
  • Не должно быть иммунных НЯ >= 3 степени или иммунных неврологических или глазных НЯ любой степени во время предшествующей иммунотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с эндокринными НЯ =< степени 2 допускаются к включению, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и бессимптомны.
  • Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном заражении и в настоящее время не требуется поддерживающая доза > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
• Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования