Terapia de consolidación local y durvalumab para NSCLC oligoprogresivo y poliprogresivo en estadio III después de quimiorradiación y terapia anti-PD-L1

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo
• Pacientes con NSCLC en estadio III (AJCC 7.ª y 8.ª edición) que recibieron quimiorradiación estándar seguida de tratamiento con durvalumab con enfermedad progresiva o enfermedad persistente. Enfermedad persistente definida como avidez por tomografía por emisión de positrones (PET) residual 6 meses después de completar la terapia inicial definitiva y confirmada con biopsia
• Para los pacientes con adenocarcinoma de pulmón, los pacientes no deben albergar ninguna mutación sensibilizadora de EGFR, fusión ALK, reordenamientos de ROS1, fusiones de RET o mutaciones de omisión del exón 14 de MET donde haya opciones de terapia de atención estándar disponibles. Para pacientes con histologías distintas al adenocarcinoma, no se requiere el estado de EGFR y ALK. Los pacientes con adenocarcinoma pueden obtener su consentimiento antes de que se conozca el estado de EGFR, ALK y ROS1, pero el estado de EGFR, ALK y ROS1 debe determinarse antes de iniciar la terapia. El estado de EGFR, ALK y ROS ALK se puede determinar utilizando ensayos certificados por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA) basados ​​en tumores o en plasma. Para pacientes con NSCLC, no especificado de otra manera (NOS), no se requieren pruebas de EGFR, ya que la frecuencia de alteraciones es extremadamente rara en esta histología.
• Cohorte A: la enfermedad oligoprogresiva se define como tener 3 o menos lesiones de progresión (los sitios pueden ser locales, distantes o ambos). Múltiples lesiones mediastínicas se contarán como 1 lesión
• Cohorte B: enfermedad poliprogresiva definida por tener más de 3 lesiones de progresión (los sitios pueden ser locales, distantes o ambos). Múltiples lesiones mediastínicas se contarán como 1 lesión
• Candidato para radioterapia en al menos una lesión
• La evaluación del tumor mediante tomografía computarizada (TC) con contraste de tórax/abdomen/pelvis o PET-TC y resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio
• Edad >= 18 años al momento de ingreso al estudio
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Peso corporal > 30 kg
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Recuento de plaquetas >= 75 × 10^9/L
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser =< 5 x ULN
• Depuración de creatinina medida (CL) > 15 ml/min o CL de creatinina calculada > 15 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que progresaron rápidamente con el régimen PACIFIC (quimiorradioterapia [QRT] + durvalumab). Esto se define como cualquier progresión en la primera exploración de imagen de 3 meses después de comenzar con durvalumab después de la TRC.
• Pacientes que fueron tratados con terapia anti-PD-(L)1 diferente a durvalumab
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista). No se permite ningún otro tratamiento en investigación después de durvalumab y el inicio de este protocolo
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) = < 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Este período de lavado de 28 días no es necesario para durvalumab. Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al programa o a las propiedades farmacocinéticas (PK) de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por AstraZeneca y el investigador.

• Cualquier toxicidad no resuelta del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado >= 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

  • Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Cualquier quimioterapia concurrente (con la excepción de la quimioterapia dirigida por protocolo en la cohorte de poliprogresión), producto en investigación (PI), terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. El uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal) es aceptable
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable
• Historia del trasplante alogénico de órganos

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos (EA) o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

  • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 3 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, preferiblemente con medio de contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio. Las metástasis cerebrales deben tratarse antes de la inscripción y demostrar estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales). Estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con al menos cuatro semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal). Las metástasis cerebrales tratadas se contarán como lesiones tratadas como parte del protocolo. Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o de su tratamiento debe haberse resuelto o ser estable, sin el uso de esteroides, o es estable con una dosis de esteroides de =< 10 mg/día de prednisona o sus derivados. equivalente y anticonvulsivantes durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia)
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie (HBsAg) del virus de la hepatitis B [VHB]), Los pacientes con hepatitis C con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio

• Pacientes que hayan recibido previamente anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

  • No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
  • Todos los AA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o resueltos al valor inicial antes de la selección para este estudio.
  • No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario >= grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Los pacientes con EA endócrinos de =< grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
  • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.
• Juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.