Helyi konszolidatív terápia és durvalumab oligoprogresszív és poliprogresszív III. stádiumú NSCLC esetén kemoradiáció és anti-PD-L1 terápia után

Bevételi kritériumok:

• Képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását
• III. stádiumú NSCLC (AJCC 7. és 8. kiadás) betegek, akik standard kemosugárzást, majd durvalumab-terápiát kaptak progresszív vagy tartós betegségben. Perzisztáló betegség, amelyet reziduális pozitronemissziós tomográfia (PET) aviditásként határoznak meg 6 hónappal a kezdeti definitív terápia befejezése után, és biopsziával igazolják
• Tüdőadenokarcinómás betegek esetében a betegek nem hordozhatnak semmilyen EGFR-érzékenyítő mutációt, ALK fúziót, ROS1 átrendeződést, RET fúziót vagy MET exon 14 kihagyó mutációt, ahol standard ellátási terápiás lehetőségek állnak rendelkezésre. Az adenokarcinómától eltérő szövettani állapotú betegeknél az EGFR és az ALK státusz nem szükséges. Az adenokarcinómás betegek beleegyezését kérhetik az EGFR, ALK és ROS1 státusz ismerete előtt, de az EGFR, ALK és ROS1 státuszt a kezelés megkezdése előtt meg kell határozni. Az EGFR, ALK és ROS ALK státusz daganat- vagy plazmaalapú, Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított vizsgálatokkal határozható meg. Másként nem meghatározott NSCLC-ben (NOS) szenvedő betegek esetében nincs szükség EGFR-vizsgálatra, mivel ebben a szövettanban a változások gyakorisága rendkívül ritka.
• A kohorsz: Az oligoprogresszív betegség definíciója szerint 3 vagy kevesebb progressziós lézió (lehet lokális, távoli vagy mindkettő). A többszörös mediastinalis elváltozások 1 léziónak számítanak
• B kohorsz: Poliprogresszív betegség, amely 3-nál több progressziós léziót tartalmaz (lehet lokális, távoli vagy mindkettő). A többszörös mediastinalis elváltozások 1 léziónak számítanak
• Legalább egy lézió esetén sugárterápiára jelölt
• A vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül el kell végezni a daganatértékelést komputertomográfiás (CT) vizsgálattal kontrasztos mellkas/has/medence vagy PET-CT és agyi mágneses rezonancia képalkotás (MRI) segítségével.
• Életkor >= 18 év a tanulmányi belépés időpontjában
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1
• Testtömeg > 30 kg
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Thrombocytaszám >= 75 × 10^9/L
• Szérum bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik az igazolt Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal egyeztetve engedélyezettek.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben meg kell tenni legyen =< 5 x ULN
• Mért kreatinin-clearance (CL) > 15 ml/perc vagy számított kreatinin CL > 15 ml/perc a Cockcroft-Gault képlettel (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést
• A várható élettartamnak legalább 12 hétnek kell lennie

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akiknél a PACIFIC kezelés (kemoradioterápia [CRT] + durvalumab) gyorsan előrehaladt. Ez a durvalumab CRT utáni megkezdése utáni első 3 hónapos képalkotó vizsgálat bármely progressziója.
• Azok a betegek, akiket a durvalumabtól eltérő anti-PD-(L)1 terápiával kezeltek
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 4 hét során
• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, hacsak nem megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó. A durvalumab alkalmazása és a jelen protokoll megkezdése után semmilyen más vizsgálati terápia nem megengedett
• A rákellenes terápia utolsó adagjának beérkezése (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek) = < 28 nappal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt. Ez a 28 napos kiürülési időszak nem szükséges a durvalumab esetében. Ha a hatóanyag ütemezése vagy farmakokinetikai (PK) tulajdonságai miatt nem történt elegendő kimosódási idő, hosszabb kimosási időszakra lesz szükség, az AstraZeneca és a vizsgáló megállapodása szerint.

• Bármilyen megoldatlan toxicitás A National Cancer Institute (NCI) a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) fokozata >= 2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

  • A >= 2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
  • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vonhatók be.
• Bármilyen egyidejű kemoterápia (kivéve a protokoll által irányított kemoterápiát a poliprogressziós kohorszban), vizsgálati készítmény (IP), biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. hormonpótló terápia) elfogadható
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható
• Allogén szervátültetés története

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
  • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a nemkívánatos események (AE) előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat ismert aktív betegség nélkül >= 3 évvel az első IP-dózis előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
• Azon betegeknél, akiknél a szűrés során agyi áttétek gyanúja merül fel, MRI-t (előnyös) vagy CT-t kell végezniük, mindegyik lehetőleg IV kontrasztanyaggal a vizsgálatba való belépés előtt. Az agyi metasztázisokat a felvétel előtt kezelni kell, és radiográfiás stabilitást kell mutatni (2 agyi képként definiálva, mindkettőt az agyi áttétek kezelését követően kapják meg). Ezeket a képalkotó vizsgálatokat legalább négy hét különbséggel kell elkészíteni, és nem mutatnak koponyán belüli progressziót). A kezelt agyi áttétek a protokoll részeként kezelt elváltozásoknak számítanak. Ezen túlmenően minden olyan neurológiai tünetnek, amely akár az agyi metasztázisok, akár azok kezelésének eredményeként alakult ki, szteroidok alkalmazása nélkül is meg kell oldódnia vagy stabilnak kell lennie, vagy stabilnak kell lennie =<10 mg/nap prednizon vagy annak szteroid dózisa mellett. ekvivalens és görcsoldó szereket a kezelés megkezdése előtt legalább 14 napig
• Átlagos QT-intervallum a pulzusszámmal korrigált Fridericia képlet alapján (QTcF) >= 470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva (15 percen belül, 5 perces eltéréssel)
• Aktív primer immunhiány anamnézisében
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a tuberkulózis (TB) vizsgálatát a helyi gyakorlatnak megfelelően), hepatitis B (ismerten pozitív hepatitis B vírus [HBV] felszíni antigén (HBsAg) eredménye), Hepatitis C-betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS)

• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
• Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő oltást az IP beadása alatt és az utolsó IP dózis beadása után 30 napig
• Terhes vagy szoptató nőbetegek, vagy nemzőképes férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandóak hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagja után 90 napig
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben

• Olyan betegek, akik korábban anti-PD-1-et, anti-PD-L1-et vagy anti-CTLA-4-et kaptak:

  • Nem tapasztalhat olyan toxicitást, amely a korábbi immunterápia végleges leállításához vezetett
  • A korábbi immunterápia során kapott összes nemkívánatos eseménynek teljesen meg kell oldódnia, vagy a kiindulási értékre kell rendeződnie a vizsgálat szűrése előtt
  • Előzetes immunterápia során nem tapasztalhatott >= 3. fokozatú immunrendszeri AE-t, illetve semmilyen fokozatú immunrendszeri eredetű neurológiai vagy szemészeti AE-t. MEGJEGYZÉS: A =< 2-es fokozatú endokrin AE-ben szenvedő betegek jelentkezhetnek, ha stabilan fenntartják a megfelelő helyettesítő terápiát és tünetmentesek.
  • Nem kellett volna további immunszuppressziót alkalmaznia, kivéve a kortikoszteroidokat a mellékhatások kezelésére, nem tapasztalhatta a mellékhatás kiújulását, ha újra kiváltotta, és jelenleg nincs szüksége napi 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű fenntartó dózisra.
• A vizsgáló döntése, amely szerint a beteg alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre, és a beteg valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek