Lokale konsolidierende Therapie und Durvalumab bei oligoprogressivem und polyprogressivem NSCLC im Stadium III nach Radiochemotherapie und Anti-PD-L1-Therapie

Einschlusskriterien:

• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind
• NSCLC-Patienten im Stadium III (AJCC 7. und 8. Ausgabe), die eine Standard-Radiochemotherapie gefolgt von einer Durvalumab-Therapie mit entweder fortschreitender oder persistierender Erkrankung erhielten. Anhaltende Erkrankung, definiert als verbleibende Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Avidität 6 Monate nach Abschluss der anfänglichen definitiven Therapie und bestätigt durch Biopsie
• Patienten mit Lungenadenokarzinom dürfen keine EGFR-sensibilisierenden Mutationen, ALK-Fusionen, ROS1-Rearrangements, RET-Fusionen oder MET-Exon-14-Skipping-Mutationen aufweisen, wenn Standardbehandlungsoptionen verfügbar sind. Bei Patienten mit anderen Histologien als Adenokarzinom ist kein EGFR- und ALK-Status erforderlich. Adenokarzinompatienten können ihre Zustimmung geben, bevor der EGFR-, ALK- und ROS1-Status bekannt ist, aber der EGFR-, ALK- und ROS1-Status muss vor Beginn der Therapie bestimmt werden. Der EGFR-, ALK- und ROS-ALK-Status kann entweder mit tumor- oder plasmabasierten, vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Assays bestimmt werden. Bei Patienten mit NSCLC, nicht anders angegeben (NOS), ist ein EGFR-Test nicht erforderlich, da die Häufigkeit von Veränderungen in dieser Histologie äußerst selten ist
• Kohorte A: Eine oligoprogressive Erkrankung ist definiert als 3 oder weniger progressive Läsionen (Lokalisationen können lokal, entfernt oder beides sein). Mehrere mediastinale Läsionen werden als 1 Läsion gezählt
• Kohorte B: Polyprogressive Erkrankung, definiert als mehr als 3 fortschreitende Läsionen (Stellen können lokal, entfernt oder beides sein). Mehrere mediastinale Läsionen werden als 1 Läsion gezählt
• Kandidat für eine Strahlentherapie an mindestens einer Läsion
• Die Tumorbeurteilung durch Computertomographie (CT) mit Kontrastmittel Brust/Bauch/Becken oder PET-CT und Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns muss innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt durchgeführt werden
• Alter >= 18 Jahre bei Studieneintritt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Körpergewicht > 30 kg
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Thrombozytenzahl >= 75 × 10^9/L
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, wenn keine Hämolyse oder Leberpathologie vorliegt), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es sein sei =< 5 x ULN
• Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 15 ml/min oder berechnete Kreatinin-CL > 15 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch Sammeln von 24-Stunden-Urin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die unter dem PACIFIC-Regime (Radiochemotherapie [CRT] + Durvalumab) rasch Fortschritte machten. Dies ist definiert als jede Progression beim ersten 3-monatigen Bildgebungsscan nach Beginn der Behandlung mit Durvalumab nach der CRT
• Patienten, die mit einer anderen Anti-PD-(L)1-Therapie als Durvalumab behandelt wurden
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie. Nach Durvalumab und Beginn dieses Protokolls ist keine andere Prüftherapie zulässig
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) = < 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Diese 28-tägige Auswaschphase ist für Durvalumab nicht erforderlich. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie von AstraZeneca und dem Prüfarzt vereinbart

• Jegliche ungelöste Toxizität gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >= 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad >= 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
• Jede gleichzeitige Chemotherapie (mit Ausnahme der protokollgesteuerten Chemotherapie in der Polyprogressionskohorte), Prüfpräparat (IP), Biologikum oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel
• Geschichte der allogenen Organtransplantation

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens unerwünschter Ereignisse (AEs) erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

• Geschichte einer anderen primären Malignität außer

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung >= 3 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollten vor Studienbeginn ein MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel des Gehirns, erhalten. Hirnmetastasen müssen vor der Aufnahme behandelt werden und eine röntgenologische Stabilität nachweisen (definiert als 2 Hirnbilder, die beide nach der Behandlung der Hirnmetastasen aufgenommen werden). Diese bildgebenden Scans sollten beide im Abstand von mindestens vier Wochen erstellt werden und keinen Hinweis auf eine intrakranielle Progression zeigen). Behandelte Hirnmetastasen werden als im Rahmen des Protokolls behandelte Läsionen gezählt. Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Ergebnis der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, abgeklungen oder stabil sein, entweder ohne die Verwendung von Steroiden, oder stabil bei einer Steroiddosis von = < 10 mg/Tag von Prednison oder dessen Äquivalent und Antikonvulsiva für mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) >= 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten)
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose (TB)-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis-C-Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind geeignet. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments

• Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben:

  • Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat
  • Alle UE während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig abgeklungen oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein
  • Darf während der vorherigen Immuntherapie kein immunvermitteltes AE >= Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades erfahren haben. HINWEIS: Patienten mit endokrinen AE von =< Grad 2 dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind
  • Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, es darf kein Wiederauftreten eines AE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit sind keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich
• Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird