Terapia Consolidativa Local e Durvalumabe para NSCLC Oligoprogressivo e Poliprogressivo Estágio III Após Quimiorradiação e Terapia Anti-PD-L1

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo
• Pacientes com NSCLC em estágio III (AJCC 7ª e 8ª edições) que receberam quimiorradiação padrão seguida de terapia com durvalumabe com doença progressiva ou doença persistente. Doença persistente definida como avidez residual por tomografia por emissão de pósitrons (PET) 6 meses após a conclusão da terapia definitiva inicial e confirmada com biópsia
• Para pacientes com adenocarcinoma de pulmão, os pacientes não devem apresentar nenhuma mutação de sensibilização de EGFR, fusão de ALK, rearranjos de ROS1, fusões de RET ou mutações de salto do exon 14 do MET quando houver opções de tratamento padrão disponíveis. Para pacientes com outras histologias além do adenocarcinoma, o status de EGFR e ALK não é necessário. Pacientes com adenocarcinoma podem ser autorizados antes do status de EGFR, ALK e ROS1 ser conhecido, mas o status de EGFR, ALK e ROS1 deve ser determinado antes de iniciar a terapia. O status de EGFR, ALK e ROS ALK pode ser determinado usando ensaios certificados pelo Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) baseados em tumor ou plasma. Para pacientes com NSCLC, sem outra especificação (NOS), o teste de EGFR não é necessário, pois a frequência de alterações é extremamente rara nessa histologia
• Coorte A: A doença oligoprogressiva é definida como tendo 3 ou menos lesões de progressão (os locais podem ser locais, distantes ou ambos). Múltiplas lesões mediastinais serão contadas como 1 lesão
• Coorte B: Doença poliprogressiva definida como tendo mais de 3 lesões de progressão (os locais podem ser locais, distantes ou ambos). Múltiplas lesões mediastinais serão contadas como 1 lesão
• Candidato à radioterapia para pelo menos uma lesão
• A avaliação do tumor por tomografia computadorizada (TC) com contraste de tórax/abdômen/pelve ou PET-CT e ressonância magnética (MRI) do cérebro deve ser realizada dentro de 28 dias antes da entrada no estudo
• Idade >= 18 anos no momento da entrada no estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Peso corporal > 30 kg
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Contagem de plaquetas >= 75 × 10^9/L
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser =< 5 x LSN
• Depuração de creatinina medida (CL) > 15 mL/min ou CL de creatinina calculada > 15 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina
• O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

Critério de exclusão:

• Pacientes que progrediram rapidamente no regime PACIFIC (quimiorradioterapia [CRT] + durvalumabe). Isso é definido como qualquer progressão na primeira varredura de imagem de 3 meses após o início do durvalumabe pós-CRT
• Pacientes que foram tratados com terapia anti-PD-(L)1 diferente de durvalumabe
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional). Nenhuma outra terapia experimental é permitida após durvalumabe e início deste protocolo
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) = < 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Este período de washout de 28 dias não é necessário para durvalumabe. Se não tiver ocorrido tempo de eliminação suficiente devido ao cronograma ou às propriedades farmacocinéticas (PK) de um agente, será necessário um período de eliminação mais longo, conforme acordado entre a AstraZeneca e o investigador

• Qualquer toxicidade não resolvida National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau >= 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  • Pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
• Qualquer quimioterapia concomitante (com exceção da quimioterapia direcionada ao protocolo na coorte de poliprogressão), produto experimental (IP), terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável
• Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável
• Histórico de transplante alogênico de órgãos

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de eventos adversos (EAs) ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

• História de outra malignidade primária, exceto

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 3 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencialmente) ou uma tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo. As metástases cerebrais devem ser tratadas antes da inscrição e demonstrar estabilidade radiográfica (definida como 2 imagens cerebrais, ambas obtidas após o tratamento das metástases cerebrais. Esses exames de imagem devem ser obtidos com pelo menos quatro semanas de intervalo e não mostrar nenhuma evidência de progressão intracraniana). Metástases cerebrais tratadas serão contadas como lesões tratadas como parte do protocolo. Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides, ou são estáveis ​​com uma dose de esteróides de =< 10 mg/dia de prednisona ou seus equivalente e anticonvulsivantes por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) (dentro de 15 minutos com 5 minutos de intervalo)
• História de imunodeficiência primária ativa
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose (TB) de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBV] (HBsAg)), pacientes com hepatite C com uma infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ácido ribonucléico (RNA) de HCV

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo

• Pacientes que receberam anteriormente anti-PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4:

  • Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior
  • Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos para a linha de base antes da triagem para este estudo
  • Não deve ter experimentado um EA imunológico relacionado >= grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. OBSERVAÇÃO: Pacientes com EA endócrino de =< grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos
  • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se reintroduzido e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia
• Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo