Lokal konsoliderande terapi och Durvalumab för oligoprogressiv och polyprogressiv steg III NSCLC efter kemoradiation och anti-PD-L1-terapi

Inklusionskriterier:

• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll
• Steg III NSCLC (AJCC 7:e och 8:e upplagan) patienter som fick standard kemoradiation följt av durvalumabbehandling med antingen progressiv sjukdom eller ihållande sjukdom. Ihållande sjukdom definierad som resterande positronemissionstomografi (PET) aviditet 6 månader efter avslutad initial definitiv terapi och bekräftad med biopsi
• För lungadenokarcinompatienter får patienter inte ha några EGFR-sensibiliserande mutationer, ALK-fusion, ROS1-omläggningar, RET-fusioner eller MET exon 14-hoppningsmutationer där det finns standardbehandlingsalternativ tillgängliga. För patienter med andra histologier än adenokarcinom krävs inte EGFR- och ALK-status. Adenokarcinompatienter kan godkännas innan EGFR-, ALK- och ROS1-status är känd, men EGFR-, ALK- och ROS1-status måste bestämmas innan behandlingen påbörjas. EGFR-, ALK- och ROS ALK-status kan bestämmas med antingen tumör- eller plasmabaserade, Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierade analyser. För patienter med NSCLC, ej annat specificerat (NOS), krävs inte EGFR-testning, eftersom frekvensen av förändringar är ytterst sällsynt i denna histologi
• Kohort A: Oligoprogressiv sjukdom definieras som att ha 3 eller färre lesioner av progression (ställena kan vara lokala, avlägsna eller båda). Flera mediastinala lesioner kommer att räknas som 1 lesion
• Kohort B: Polyprogressiv sjukdom definierad som att den har mer än 3 lesioner av progression (ställena kan vara lokala, avlägsna eller båda). Flera mediastinala lesioner kommer att räknas som 1 lesion
• Kandidat för strålbehandling till minst en lesion
• Tumörbedömning med datortomografi (CT) med kontrast bröst/buk/bäcken eller PET-CT och magnetisk resonanstomografi (MRT) hjärna måste utföras inom 28 dagar innan studiestart
• Ålder >= 18 år vid tidpunkten för studiestart
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1
• Kroppsvikt > 30 kg
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Trombocytantal >= 75 × 10^9/L
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser förekommer, i vilket fall måste det vara =< 5 x ULN
• Uppmätt kreatininclearance (CL) > 15 ml/min eller beräknat kreatinin CL > 15 ml/min med Cockcroft-Gault formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance
• Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning
• Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor

Exklusions kriterier:

• Patienter som snabbt utvecklades med PACIFIC-regimen (kemoradioterapi [CRT] + durvalumab). Detta definieras som varje progression på den första 3-månaders bildskanningen efter start av durvalumab efter CRT
• Patienter som behandlades med annan anti-PD-(L)1-terapi än durvalumab
• Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie. Ingen annan undersökningsterapi är tillåten efter durvalumab och start av detta protokoll
• Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar) =< 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Denna 28-dagars tvättperiod krävs inte för durvalumab. Om tillräcklig utvaskningstid inte har inträffat på grund av schemat eller farmakokinetiska (PK) egenskaper hos ett medel, kommer en längre uttvättningsperiod att krävas, enligt överenskommelse mellan AstraZeneca och utredaren

• All olöst toxicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena som definieras i inklusionskriterierna

  • Patienter med grad >= 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen kan förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren
• Eventuell samtidig kemoterapi (med undantag för protokollstyrd kemoterapi i polyprogressionskohorten), undersökningsprodukt (IP), biologisk eller hormonell terapi för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabelt
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel
• Historik om allogen organtransplantation

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för biverkningar (AE) eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

• Historik om en annan primär malignitet förutom

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom >= 3 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller CT var och en helst med IV-kontrast av hjärnan innan studiestart. Hjärnmetastaser måste behandlas före inskrivning och visa röntgenstabilitet (definierad som 2 hjärnbilder, som båda erhålls efter behandling av hjärnmetastaserna. Dessa avbildningsskanningar bör båda erhållas med minst fyra veckors mellanrum och inte visa några tecken på intrakraniell progression). Behandlade hjärnmetastaser kommer att räknas som lesioner som behandlas som en del av protokollet. Dessutom måste alla neurologiska symtom som utvecklats antingen som ett resultat av hjärnmetastaserna eller deras behandling ha försvunnit eller vara stabila antingen, utan användning av steroider, eller vara stabila på en steroiddos på =< 10 mg/dag av prednison eller dess motsvarande och antikonvulsiva medel i minst 14 dagar före behandlingsstart
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) >= 470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum)
• Historik med aktiv primär immunbrist
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulos (TB) testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt hepatit B virus [HBV] ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C-patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)

• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen

• Patienter som tidigare har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

  • Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi
  • Alla biverkningar under tidigare immunterapi måste ha försvunnit helt eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie
  • Får inte ha upplevt en >= grad 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi. OBS: Patienter med endokrina biverkningar av =< grad 2 tillåts anmäla sig om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska
  • Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider för hantering av biverkningar, inte ha upplevt återfall av biverkningar om det har utmanats igen och för närvarande inte kräva underhållsdoser på > 10 mg prednison eller motsvarande per dag
• Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studieprocedurer, restriktioner och krav