Terapia di consolidamento locale e Durvalumab per NSCLC in stadio III oligoprogressivo e poliprogressivo dopo chemioradioterapia e terapia anti-PD-L1

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo
• Pazienti con NSCLC in stadio III (AJCC 7a e 8a edizione) che hanno ricevuto chemioradioterapia standard seguita da terapia con durvalumab con malattia progressiva o malattia persistente. Malattia persistente definita come avidità residua alla tomografia a emissione di positroni (PET) 6 mesi dopo il completamento della terapia definitiva iniziale e confermata con biopsia
• Per i pazienti con adenocarcinoma polmonare, i pazienti non devono presentare mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR, fusione di ALK, riarrangiamenti di ROS1, fusioni di RET o mutazioni che saltano l'esone 14 di MET laddove siano disponibili opzioni terapeutiche standard. Per i pazienti con istologie diverse dall'adenocarcinoma, lo stato EGFR e ALK non è richiesto. I pazienti con adenocarcinoma possono essere acconsentiti prima che lo stato di EGFR, ALK e ROS1 sia noto, ma lo stato di EGFR, ALK e ROS1 deve essere determinato prima di iniziare la terapia. Lo stato di EGFR, ALK e ROS ALK può essere determinato utilizzando test certificati CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) basati sul tumore o sul plasma. Per i pazienti con NSCLC, non altrimenti specificato (NAS), il test EGFR non è richiesto, poiché la frequenza delle alterazioni è estremamente rara in questa istologia
• Coorte A: la malattia oligoprogressiva è definita come avente 3 o meno lesioni di progressione (i siti possono essere locali, distanti o entrambi). Lesioni multiple del mediastino verranno conteggiate come 1 lesione
• Coorte B: malattia poliprogressiva definita come avente più di 3 lesioni di progressione (i siti possono essere locali, distanti o entrambi). Lesioni multiple del mediastino verranno conteggiate come 1 lesione
• Candidato alla radioterapia di almeno una lesione
• La valutazione del tumore mediante tomografia computerizzata (TC) con torace/addome/bacino a contrasto o PET-TC e risonanza magnetica cerebrale (MRI) deve essere eseguita entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Età>= 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Peso corporeo > 30 kg
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Conta piastrinica >= 75 × 10^9/L
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere =< 5 x ULN
• Clearance della creatinina misurata (CL) > 15 mL/min o CL della creatinina calcolata > 15 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina
• Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
• Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane

Criteri di esclusione:

• Pazienti che sono rapidamente progrediti con il regime PACIFIC (chemioradioterapia [CRT] + durvalumab). Questo è definito come qualsiasi progressione nella prima scansione di imaging di 3 mesi dopo l'inizio di durvalumab post-CRT
• Pazienti trattati con terapia anti-PD-(L)1 diversa da durvalumab
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico). Nessun'altra terapia sperimentale è consentita dopo durvalumab e l'inizio di questo protocollo
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali) = < 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Questo periodo di washout di 28 giorni non è richiesto per durvalumab. Se non si è verificato un tempo di lavaggio sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche (PK) di un agente, sarà necessario un periodo di lavaggio più lungo, come concordato tra AstraZeneca e lo sperimentatore

• Qualsiasi tossicità non risolta National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado >= 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  • I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
  • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
• Qualsiasi chemioterapia concomitante (ad eccezione della chemioterapia diretta dal protocollo nella coorte di poliprogressione), prodotto sperimentale (IP), terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile
• Storia del trapianto di organi allogenici

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (AE) o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

• Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 3 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferibilmente) o TC, ciascuna preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio. Le metastasi cerebrali devono essere trattate prima dell'arruolamento e dimostrare stabilità radiografica (definita come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. Queste scansioni di imaging devono essere ottenute entrambe ad almeno quattro settimane di distanza e non mostrare alcuna evidenza di progressione intracranica). Le metastasi cerebrali trattate saranno conteggiate come lesioni trattate come parte del protocollo. Inoltre, tutti i sintomi neurologici che si sono sviluppati a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili senza l'uso di steroidi o essere stabili con una dose steroidea di =< 10 mg/die di prednisone o dei suoi equivalenti e anticonvulsivanti per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >= 470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) (entro 15 minuti a distanza di 5 minuti)
• Storia di immunodeficienza primaria attiva
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] (HBsAg)), i pazienti con epatite C con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio

• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

  • Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia
  • Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio
  • Non deve aver sperimentato un evento avverso immuno-correlato >= grado 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia. NOTA: I pazienti con EA endocrino di =< grado 2 possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici
  • Non deve aver richiesto l'uso di ulteriori immunosoppressori diversi dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso in caso di nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio