Inflammation i KOL og virkningen af ​​nikotinamid ribosid (ICON)

Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er et stort problem, der påvirker flere og flere mennesker verden over med over tre millioner dødsfald rapporteret hvert år. KOL er blevet beskrevet som en sygdom med accelereret lungeældning og er forbundet med oxidativt stress og en øget inflammatorisk respons på for eksempel virale infektioner. Derfor anses KOL-patienter i den nuværende pandemi for at have høj risiko for COVID-19-relateret død, og indgreb i denne gruppe er afgørende.

En vigtig begivenhed i aldring er tabet af nikotinamid-adenindinukleotid (NAD+) - et tab, som kan være vigtigt for at fremme det pro-inflammatoriske miljø, der opstår med aldring og derfor muligvis KOL. Faktisk dukker NAD+ op som et centralt metabolisk molekyle involveret i flere aldersrelaterede veje, herunder inflammation og metabolisk kontrol. For nylig blev det vist, at aldersassocieret NAD+-tab skyldes makrofag M1-polarisering, hvilket tyder på, at NAD+ er påkrævet for makrofagaktivering, en hændelse, der er involveret i det pulmonale inflammatoriske respons. Hos mennesker har det terapeutiske potentiale ved at booste NAD+ niveauer gennem tilskud med en af ​​dets mere biotilgængelige prækursorer derfor vundet opmærksomhed.

Nikotinamid ribosid (NR) er en NAD+ forløber, og nyere arbejde tyder på, at aldring kan forbedres ved selv kortvarig behandling med NR. Denne vitamin B3-analog er naturligt forekommende, optages let gennem oral administration og er blevet testet i humane forsøg med få bivirkninger. Især reducerer NR-behandling hos mennesker cirkulerende markører for inflammation. Derudover kan NAD+-genopfyldning lette den overordnede større modstandsdygtighed af ældre patienter i betragtning af anti-aldringseffekterne af NR, hvilket giver disse patienter mulighed for bedre at klare infektioner. Interessant nok har NR vist sig at returnere aldrende væv til en yngre tilstand, muligvis gennem forøgelse af sirtuin-enzymfamilien, der er kendt for at spille en vigtig rolle i næsten alle cellulære funktioner. KOL-patienter har reduceret sirtuin-niveauer i luftvejene sandsynligvis på grund af oxidativt stress. Fordi sirtuiner er NAD+-afhængige, kunne tilskud med NR tjene som en behandlingsmulighed for patienter med KOL gennem aktivering af sirtuiner. Derudover kan NAD+-genopfyldning lette den overordnede større modstandsdygtighed hos ældre patienter i betragtning af de anti-aldringseffekter af nikotinamidribosid, hvilket giver disse patienter mulighed for bedre at klare infektioner.

Den valgte dosis er 2 g per dag givet oralt. Denne dosis har vist sig at være sikker og tolereret. Dosis deles i to ved indtagelse af 1 g om morgenen og 1 g om aftenen. NR er en naturligt forekommende vitamin B3-analog produceret af gær og findes i flere fødevareprodukter i lav koncentration. Mange organismer inklusive mennesker kan ikke producere NR, men har i stedet udviklet metoder til at omdanne dette til den centrale redoxmodulator NAD+.

Effekten og sikkerheden af ​​NR-tilskud er blevet testet i en række undersøgelser hos både raske midaldrende og ældre voksne og hos patienter, der lider af metabolisk sygdom. Da dette er en naturlig forbindelse, der er udbredt i naturen, har ingen forsøgspersoner endnu udviklet allergiske reaktioner på molekylet, og gentagne doser på op til 2 g oralt om dagen har vist en acceptabel sikkerhedsprofil. Der er hidtil ikke rapporteret nogen behandlingsudløste bivirkninger for NR.

Ældre voksne (alder ≥ 60 år) med en KOL-diagnose vil blive rekrutteret fra Respiratorisk Medicin og Akutafdelinger på Bispebjerg Hospital, Danmark, og gennem annoncer på online-hjemmesider (f.eks. www.lungeforskning.dk). Lungesunde kontroller vil blive rekrutteret gennem online-websteder (f.eks. www.forsøgsperson.dk). Potentielle deltagere vil blive spurgt, om de ønsker at deltage i dette forsøg og informeret om undersøgelsesprocedurerne. Hvis de er enige, og hvis de opfylder inklusionskriterierne og ikke eksklusionskriterierne, vil forsøgspersonerne blive randomiseret til enten NR- eller placebogruppen. Alle forsøgspersoner, der giver informeret samtykke til at deltage, vil modtage et undersøgelses identifikationsnummer.

Undersøgelsens endepunkter vil blive vurderet ved baseline, efter 6-ugers behandling og opfølgning efter 18 uger. Telefonisk opfølgning vil blive gennemført efter 58 uger. Endepunkter inkluderer luftvejsinflammation målt i sputum, umålrettet RNA-sekventering af nasale epitelceller, DNA-methylering og umålrettet metabolomik i perifere mononukleerede celler, cirkulerende inflammatoriske markører og NAD+ niveauer i fuldblod, udover kliniske resultater såsom lungefunktion (f.eks. lungefunktion). røntgen af ​​thorax og spørgeskemaer.