Tulehdus COPD:ssä ja nikotiiniamidiribosidin vaikutus (ICON)

Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) on suuri ongelma, joka vaikuttaa yhä useampiin ihmisiin maailmanlaajuisesti. Yli kolme miljoonaa kuolemaa raportoidaan vuosittain. Keuhkoahtaumatautia on kuvattu keuhkojen kiihtyvän ikääntymisen aiheuttamaksi sairaudeksi, ja se liittyy oksidatiiviseen stressiin ja lisääntyneeseen tulehdusvasteeseen esimerkiksi virusinfektioille. Siksi nykyisessä pandemiassa keuhkoahtaumatautipotilaiden katsotaan olevan korkea COVID-19-kuoleman riski, ja tämän ryhmän toimenpiteet ovat ratkaisevan tärkeitä.

Merkittävä ikääntymisen aiheuttama tapahtuma on nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin (NAD+) häviäminen – menetys, joka voi olla tärkeä ikääntymisen myötä ilmenevän tulehdusta edistävän ympäristön edistämisessä ja siten mahdollisesti COPD:ssä. Todellakin, NAD+ on nousemassa keskeiseksi aineenvaihduntamolekyyliksi, joka osallistuu useisiin ikääntymiseen liittyviin reitteihin, mukaan lukien tulehdukseen ja aineenvaihdunnan hallintaan. Äskettäin osoitettiin, että ikään liittyvä NAD+:n menetys johtuu makrofagien M1-polarisaatiosta, mikä viittaa siihen, että NAD+:a tarvitaan makrofagien aktivaatioon, tapahtumaan, joka liittyy keuhkojen tulehdusvasteeseen. Ihmisillä terapeuttinen potentiaali nostaa NAD+-tasoja täydentämällä sitä yhdellä sen biologisemmasta esiasteesta on siksi saanut huomiota.

Nikotiiniamidiribosidi (NR) on NAD+:n esiaste, ja viimeaikaiset työt viittaavat siihen, että ikääntymistä voidaan parantaa jopa lyhytaikaisella NR-hoidolla. Tämä B3-vitamiinianalogi esiintyy luonnossa, se imeytyy helposti suun kautta ja sitä on testattu ihmiskokeissa vähäisin sivuvaikutuksin. Erityisesti NR-hoito ihmisillä vähentää verenkierrossa olevia tulehduksen merkkiaineita. Lisäksi NAD+:n täydentäminen voi helpottaa iäkkäiden potilaiden yleistä parempaa kestävyyttä, kun otetaan huomioon NR:n ikääntymistä estävät vaikutukset, joiden ansiosta nämä potilaat voivat selviytyä paremmin infektioista. Mielenkiintoista on, että NR:n on osoitettu palauttavan ikääntyviä kudoksia nuorempaan tilaan, mahdollisesti sirtuiinientsyymiperheen lisäämisen kautta, jolla tiedetään olevan tärkeä rooli lähes kaikissa solun toiminnoissa. COPD-potilailla on alentunut sirtuiinitaso hengitysteissä todennäköisesti oksidatiivisen stressin vuoksi. Koska sirtuiinit ovat NAD+-riippuvaisia, NR-lisäys voisi toimia hoitovaihtoehtona COPD-potilaille sirtuiinien aktivoinnin kautta. Lisäksi NAD+:n täydentäminen voi helpottaa iäkkäiden potilaiden yleistä parempaa kestävyyttä ottaen huomioon nikotiiniamidiribosidin ikääntymistä estävät vaikutukset, mikä mahdollistaa näiden potilaiden selviytymisen infektioista paremmin.

Valittu annos on 2 g päivässä annettuna suun kautta. Tämä annos on osoitettu turvalliseksi ja siedettäväksi. Annos jaetaan kahteen osaan ja otetaan 1 g aamulla ja 1 g illalla. NR on luonnossa esiintyvä B3-vitamiinianalogi, jota hiiva tuottaa ja jota löytyy useista elintarvikkeista pieninä pitoisuuksina. Monet organismit, mukaan lukien ihmiset, eivät pysty tuottamaan NR:ää, vaan ovat sen sijaan kehittäneet menetelmiä tämän muuntamiseksi keskeiseksi redox-modulaattoriksi NAD+.

NR-lisän tehoa ja turvallisuutta on testattu useissa tutkimuksissa sekä terveillä keski-ikäisillä että vanhemmilla aikuisilla sekä potilailla, jotka kärsivät aineenvaihduntasairauksista. Koska tämä on luonnollinen yhdiste, jota esiintyy laajasti luonnossa, yhdelläkään koehenkilöllä ei ole vielä kehittynyt allergisia vasteita molekyylille, ja toistuvat annokset, jopa 2 g suun kautta päivässä, ovat osoittaneet hyväksyttävän turvallisuusprofiilin. NR:lle ei ole toistaiseksi raportoitu hoidon aiheuttamia haittavaikutuksia.

Iäkkäät aikuiset (ikä ≥ 60 vuotta), joilla on keuhkoahtaumatauti, rekrytoidaan Tanskan Bispebjergin sairaalan hengitystie- ja päivystysosastoilta sekä verkkosivustoilla (esim. www.lungeforskning.dk). Keuhkojen terveitä kontrolleja rekrytoidaan online-sivustojen kautta (esim. www.forsøgsperson.dk). Mahdollisilta osallistujilta kysytään, haluavatko he osallistua tähän tutkimukseen, ja heille kerrotaan tutkimusmenettelyistä. Jos he ovat samaa mieltä ja täyttävät sisällyttämis- eivätkä poissulkemiskriteerit, koehenkilöt satunnaistetaan joko NR- tai lumelääkeryhmään. Kaikki koehenkilöt, jotka antavat tietoisen suostumuksensa osallistua, saavat tutkimuksen tunnusnumeron.

Tutkimuksen päätepisteet arvioidaan lähtötilanteessa, 6 viikon hoidon jälkeen ja seurannassa 18 viikon kuluttua. Puhelinseuranta suoritetaan 58 viikon kuluttua. Päätepisteitä ovat ysköksestä mitattu hengitysteiden tulehdus, nenän epiteelisolujen kohdistamaton RNA-sekvensointi, DNA:n metylaatio ja kohdentamaton metabolomiikka perifeerisissä yksitumaisissa soluissa, kiertävät tulehdusmerkit ja NAD+-tasot kokoveressä kliinisten tulosten, kuten keuhkojen toiminta (spirometria), lisäksi rintakehän röntgenkuva ja kyselylomakkeet.