FIRST-NEC (GFPC 01-2022) - Kombination af Durvalumab med etoposid og platin (FIRST-NEC)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for studieoptagelse;
2. Lokalt dokumenteret histologisk diagnose af storcellet neuroendokrin karcinom i lungen (2021 WHO-klassifikation af lungetumorer);
3. Patienten skal have tilstrækkeligt materiale til at opnå central histologisk bekræftelse og eksplorative analyser (1 repræsentativ FFPE-blok eller mindst 10 ufarvede objektglas);

4. Sygdommens tilstand: lokalt fremskreden (stadie III) ikke egnet til lokoregional terapi eller metastatisk (stadie IV) i førstelinjebehandling (8. TNM-klassifikation).

   Bemærk: Patienter med recidiv af lokal eller lokalt fremskreden LCNEC er berettiget til forsøget, forudsat at recidiv forekommer mere end 3 måneder efter den sidste kemoterapiindgivelse.

   Til patienter med recidiv kan tumormateriale indsamlet ved diagnosen bruges til FIRST-NEC-studiet, hvis tilbagefald opstår inden for to år efter indledende behandling, og hvis initialt histologisk tumormateriale er tilgængeligt.

5. Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1;
6. Ydelsesstatus (PS) for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 eller 1;
7. Kropsvægt > 30 kg;
8. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger;

9. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Hæmoglobin ≥8,0 g/dL (med eller uden transfusion)
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 109 /L
   • Blodpladeantal ≥100 × 109/L
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller ≤3,0xULN i tilfælde af levermetastaser.

   Bemærk: dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.

   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x ULN
   • Til patienter, der gennemgår en behandling med cisplatin: målt kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/min eller beregnet kreatinin CrCl ≥60 mL/min ved CKD-EPI-ligningen eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance (CrCl).

   Bemærk: hvis kreatininclearance er <60 ml/min., skal patienter behandles med carboplatin i stedet for cisplatin.

10. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrheiske i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalt område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde stråleinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menopause >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
11. Patient (mand eller kvinde), der bruger en yderst effektiv prævention som defineret i løbet af behandlingsperioden og mindst op til 6 måneder efter den sidste administration af kemoterapi eller 90 dage efter den sidste administration af durvalumab, alt efter hvad der er længst. Forud for udlevering af undersøgelseslægemidler skal investigator bekræfte og dokumentere patientens (og hans/hendes partner) brug af yderst effektive svangerskabsforebyggende metoder, datoer for negative graviditetstests og bekræfte patientens forståelse af undersøgelseslægemidlernes teratogene potentiale;
12. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
13. Tilslutning til et socialsikringssystem;
14. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke indhentet fra patienten forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationsstudie (ikke-interventionel) klinisk undersøgelse eller i opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse (udvaskningsperiode på 28 dage);
2. Patient tidligere behandlet for en LCNEC i et metastatisk miljø;
3. Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab;
4. Enhver samtidig kemoterapi, undersøgelsesprodukt, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel;
5. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler; Bemærk: Lokal kirurgi eller strålebehandling af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
6. Historie om allogen organtransplantation;

7. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis], Graves' sygdom , reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.).

   Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
   • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
   • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
8. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ustabil hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, perifer neuropati > grad II, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke;

9. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

   • Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for tilbagefald
   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
   • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom eller Gleason ≤6 prostatacancer.
10. Centralnervesystemets metastaser, medmindre de er asymptomatiske (herunder patienter behandlet med antikonvulsiva) eller tidligere behandlet (kirurgi eller strålebehandling kombineret med kortikosteroider ≤10 mg pr. dag) og stabile på randomiseringstidspunktet i mindst 15 dage;
11. Carcinomatøs meningitis;
12. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms;
13. Anamnese med aktiv primær immundefekt;
14. Aktiv hepatitisinfektion, positivt hepatitis C virus (HCV) antistof, hepatitis B virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) eller HBV kerneantistof (anti-HBc), ved screening. Deltagere med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​anti-HBc og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Deltagere, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA;
15. Kendt for at være testet positiv for human immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv tuberkuloseinfektion;

16. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige "10 mg/dag" af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)

17. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP.

    Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de får durvalumab og op til 30 dage efter den sidste dosis af durvalumab.

18. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller ethvert af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer;
19. Gravid eller ammende kvinde