Effekt af lav dosis colchicin på blodpladereaktivitet

Inflammation spiller en vigtig rolle i åreforkalkning og forekomsten af ​​iskæmiske hændelser. Statiner har udover deres lipidsænkende effekt også dokumenteret en anti-inflammatorisk effekt, der til dels kan forklare deres kliniske fordel ved at reducere kardiovaskulære iskæmiske hændelser. For nylig reducerede canaquinumab, et monoklonalt anti-interleukin 1β-antistof, signifikant vaskulære hændelser hos patienter efter akut myokardieinfarkt med resterende inflammation, men det lykkedes ikke at påvise progression til diabetes, herunder hos patienter med præ-diabetes. På den anden side har methotrexat ikke vist sig at være effektivt til at reducere hændelser i en lignende population.

Ud over inflammation er trombose direkte involveret i patogenesen af ​​ustabile iskæmiske syndromer. I denne sammenhæng er sammenhængen mellem større blodpladeaggregerbarhed og kliniske hændelser veletableret i litteraturen. Det POPULÆRE studie evaluerede, at efter en 1-års opfølgning forekom det primære udfald af død, ikke-dødelig akut myokardieinfarkt, stent-trombose eller iskæmisk slagtilfælde hyppigere hos patienter med høj blodpladereaktivitet, der var i behandling med antiaggreganter, når de blev evalueret ved optisk aggregometri og andre plejepunkter. En anden undersøgelse, der evaluerede vigtigheden af ​​trombocytrespons på medicin, var ADAPT-DES, hvor post-angioplastik-patienter i dobbelt antitrombocytbehandling havde højere risiko for komplikationer, især stenttrombose, når de viste høj trombocytreaktivitet over for clopidogrel. Begge undersøgelser viser vigtigheden af ​​interaktionen mellem blodpladeforandringer og den medicin, der interagerer på denne måde, og kardiovaskulære udfald.

Colchicin er et oralt indgivet antiinflammatorisk lægemiddel, som oprindeligt blev udvundet af efterårssafran og har været brugt i århundreder ved forskellige sygdomme af antiinflammatorisk/autoimmun karakter. Dets biotilgængelighed efter oral administration sker via optagelse i jejunum og ileum, dets lipofile natur gør det muligt at absorbere det hurtigt af forskellige typer celler. Dets virkningsmekanisme opstår gennem hæmning af tubulinpolymerisation og dannelse af mikrotubuli og muligvis effekter på celleadhæsionsmolekyler og inflammatoriske kemokiner.

En anden rute relateret til colchicin er undertrykkelsen af ​​interleukin 1. Det er i stand til at forhindre den intracellulære samling af det cytosoliske proteinkompleks NACHT-LRRPYD 3, der er ansvarlig for den proteolytiske spaltning af caspase-1, som nedbryder og aktiverer interleukin 1, hvilket blokerer dets modning og sekretion.

Ud over virkningen på inflammation kan colchicin være involveret i at reducere blodpladeaggregation, som foreslået i en mekanistisk undersøgelse, der evaluerede colchicins in vitro-virkning på blodpladeaggregation hos raske individer. I denne undersøgelse viste det sig, udover at demonstrere den lavere aggregerbarhed ved elektrisk impedans i prøven udsat for colchicin-virkning, at lægemidlet også udøvede virkninger via hæmning af nøgleproteiner involveret i omlejringen af ​​blodpladecytoskelettet. Så vidt vi ved, er der imidlertid ingen undersøgelser, der evaluerer in vivo "trombocythæmmende virkning" af colchicin hos patienter med etableret hjerte-kar-sygdom.

I befolkningen med koronar hjertesygdom har to vigtige randomiserede kliniske studier vist fordelen ved colchicin: 1) LoDoCo, som viste en reduktion i kardiovaskulære hændelser (bestående af infarkt, ustabil angina, hjertestop eller slagtilfælde) med en lav dosis colchicin hos patienter med stabil koronarsygdom. ; 2) COLCOT viste en reduktion i hændelser, sammensat af kardiovaskulær død, infarkt, ustabil angina, genoplivet hjerte-lungestop eller slagtilfælde, hos patienter behandlet med colchicin efter AMI.

På trods af den kardiovaskulære fordel, der er påvist hos højrisikopatienter, vides der kun lidt om de involverede patofysiologiske mekanismer, idet de er genstand for debatter om, hvorvidt de observerede resultater vil være relateret til reduktionen af ​​progressionen af ​​ateroscletotisk sygdom, til en trombocythæmmende effekt eller begge dele.

Primært mål: At evaluere effekten af ​​colchicin i lav dosis i 30 ± 3 dage på trombocytaggregation med MultiplateTRAP.

Sekundære mål Evaluer det primære formål med undersøgelsen ved hjælp af Multiplate ADP, ASPI og Collagen.

Udforskende Analyse

Sammenligning mellem colchicin- og placebogrupperne ved afslutningen af ​​30 ± 3-dages opfølgning af følgende parametre:

• Ultra-følsomt reaktivt C-protein (hs-CRP);
• Interleukin 6 (IL-6);
• Interleukin 1 (IL-1);
• Serum Tromboxane B2;
• Optælling og fraktion af retikulerede blodplader;
• Gennemsnitlig blodpladevolumen (MPV);
• Total kolesterol / HDL / LDL / triglycerider, apolipoprotein A1, apolipoprotein B;
• Analyse af vaskulær reaktivitet;
• Overførsel af lipider til HDL.

Analyser det primære resultat af undersøgelsen i følgende undergrupper:

• Kvinde versus mand;
• Aldersgruppe (lignende eller større til 65 år);
• Tilstedeværelse eller ej af diabetes mellitus (karakteriseret ved brug af hypoglykæmiske lægemidler tidligere og/eller undersøgelse forud for randomisering med HbA1c lig med eller mindre til 6,5 %);
• LVEF lig med eller større 40%;
• Overvægtige versus ikke-overvægtige (BMI lig med eller større 30)
• Ryger kontra ikke-ryger
• median LDL
• PCRus lig med eller større 2mg/dl

Studiedesign: Prospektiv, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse. Patienter med påvist kronisk koronararteriesygdom, dokumenteret ved tidligere AMI-historie, vil blive randomiseret til at modtage colchicin 0,5 mg én gang dagligt (interventionsgruppe) eller placebo (kontrolgruppe) i en periode på 30 ± 3 dage. Randomisering vil blive udført i 2 blokke af 40 patienter med en hastighed på 1:1. Blodprøver vil blive udtaget ved baseline-besøget og ved afslutningen af ​​opfølgningsbesøget (30 ± 3 dage efter baseline-besøget).

Inklusionskriterier: Aftale om at underskrive en gratis og informeret samtykkeformular; alder ≥ 18 år; patienter med tidligere akut myokardieinfarkt (eller mere end 1 år i henhold til kriterierne i den 4. universelle definition ved brug af ASA 100 mg/dag.

Eksklusionskriterier: Brug af anden antitrombotisk behandling end AAS i mindre end 1 uge; slagtilfælde inden for de sidste 3 måneder; aktiv infektion eller aktuel brug af systemisk antimikrobiel terapi; neoplasi i de sidste 3 år; inflammatorisk tarmsygdom eller kronisk diarré; hæmatologisk abnormitet (Hb ≤ 11g/dL eller> 17g/dL, leukocytter ≤ 4.500/mm3 eller> 11.000/mm3, blodpladetal <150.000/mm3 eller> 450.000/mm3); kronisk nyresygdom (estimeret glomerulær filtrationshastighed <30 ml/min/1,73 m2) ved anvendelse af MDRD-formlen; leversygdom defineret af CHILD B eller C; stof- eller alkoholmisbrug; demens, psykiatrisk eller enhver tilstand, der efter forskerens mening forhindrer deltagelse og opfølgning i protokollen; historie med allergi over for colchicin; nuværende behandling med systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiva.

Prøveberegning: I en tidligere undersøgelse, publiceret i 2020, blev det fundet en gennemsnitlig trombocytaggregationsevne ved Multiplate-TRAP hos patienter med kronisk koronarsygdom på 102 AUC +/- 26. En anden undersøgelse, der analyserede trombocytaggregation in vitro hos raske frivillige, fandt en reduktion i aggregerbarheden med ADP med 40 %. I nærværende undersøgelse, for en hypotese om overlegenhed med en 20 % reduktion i den gennemsnitlige trombocytaggregation til fordel for colchicin i forhold til placebo, i betragtning af en alfa = 0,05 (two-tailed) og en power = 90 %, er den beregnede prøvestørrelse 70 patienter (35 pr. gruppe), med i alt 80 for at blive inkluderet for at kompensere.