Undersøgelse af AZD9574 som monoterapi og i kombination med anticancermidler hos deltagere med avancerede solide maligniteter (CERTIS1)

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus (ECOG PS) uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger.
• Progressiv cancer på tidspunktet for studiestart.
• Ikke-steriliserede mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge kondom med sæddræbende middel fra screening til ca. 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion.

Modul 1:

- Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have et negativt graviditetstestresultat ved screening og før hver cyklusindgivelse af AZD9574.

Del A:

• Deltagere skal have en af ​​følgende:

  (i) Histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende fremskreden ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer og tegn på et forudsagt funktionstab kimlinje eller tumormutation i et af følgende homologe rekombinationsreparationsgener: BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C eller RAD51D (ii) ) Histologisk eller cytologisk bekræftet HER2-negativt brystcarcinom med tilbagevendende lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom og tegn på et forudsagt funktionstab kimlinie eller tumormutation i et af følgende homologe rekombinationsreparationsgener: BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C eller RAD51D. (iii) Histologisk eller cytologisk bekræftet avanceret/metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) og tegn på et forudsagt funktionstab kimlinje eller tumormutation i et af følgende homologe rekombinationsreparationsgener: BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C eller RAD51D (d) Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden/metastatisk bugspytkirtelcancer og tegn på et forudsagt tab af funktion kimlinje eller tumormutation i et af følgende homologe rekombinationsreparationsgener: BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C eller RAD51D.

• Deltagerne skal have evaluerbar sygdom.
• Patienter skal være egnede til behandling med en PARPi.

Del B:

• Deltagerne skal have metastatisk eller recidiverende lokalt fremskreden histologisk eller cytologisk bekræftet human epidermal vækstfaktor Receptor 2 (HER2)-negativ brystcarcinom og tegn på et forudsagt tab af funktion i kimlinien eller tumormutation.
• Deltagerne skal have mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter.
• Deltagere, der har modtaget platin-kemoterapi for fremskreden brystkræft, er berettiget til at deltage i undersøgelsen, forudsat at der ikke har været tegn på sygdomsprogression under platin-kemoterapien.
• Deltagere, der tidligere har modtaget platinbaseret kemoterapi som neo-adjuverende/adjuverende behandling, er kvalificerede, forudsat at der er gået mindst 12 måneder mellem den sidste dosis platinbaseret behandling og første dosis af undersøgelsesintervention.

Modul 2:

• Deltagerne skal være egnede til behandling med TMZ.
• Deltagerne skal have IDH1/2-mutant gliom.
• Deltagerne bør have progressiv sygdom efter forudgående strålebehandling og en tidligere linje med alkylerende kemoterapi for deres sygdom.
• Tilbagevendende sygdom skal kunne vurderes ved MR.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have et negativt graviditetstestresultat ved screening og før hver cyklusindgivelse af AZD9574 og TMZ.
• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion.

Ekskluderingskriterier:

• Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Strålebehandling med et bredt strålefelt inden for 4 uger eller strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelsesintervention.
• Med undtagelse af alopeci, enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling, der er større end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesintervention.
• Enhver kendt historie med vedvarende alvorlig pancytopeni, uanset årsag.
• Rygmarvskompression, medmindre den er asymptomatisk, behandlet og stabil og ikke kræver kontinuerlige kortikosteroider i en dosis på > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende i mindst 4 uger før start af undersøgelsesintervention.
• Anamnese med ukontrollerede anfald eller med behov for samtidig administration af mere end 2 antiepileptiske lægemidler, eller historie med epileptisk lidelse eller enhver anfaldshistorie, der ikke er relateret til tumor.
• Anamnese med alvorlig hjerneskade eller slagtilfælde.
• Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder aktive blødningsdiateser, aktiv infektion, herunder hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV).
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom inden for de seneste 12 måneder.
• Enhver kendt disposition for blødning.
• Patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD9574.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for forsøgsprodukt(er) eller et eller flere af hjælpestofferne i forsøgsproduktet(erne).
• Kendt kontraindikation for gadolinium-forstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller, hvis det er relevant, ikke i stand til at opretholde en stabil eller faldende dosis af kortikosteroidbehandling (ingen stigning i 7 dage) før baseline-MR.
• Enhver samtidig kræftbehandling eller samtidig brug af forbudte medicin.

Modul 1:

Del A:

• Deltagere, der har modtaget > én tidligere behandlingslinje i enhver setting med et PARPi-baseret regime.
• Deltagere med en INR >1,5, medmindre patienten får orale antikoagulantia, der ikke er vitamin K-antagonist.
• Deltagere med LMD, medmindre LMD er af lav volumen eller tidligere er bestrålet, og deltageren er asymptomatisk fra LMD.

Del B:

• Deltagere med et International Normalized Ratio (INR) >1,5, medmindre patienten får orale antikoagulantia, der ikke er vitamin K-antagonister.
• Deltagere med LMD er udelukket, medmindre LMD er af lavt volumen eller tidligere er bestrålet, og deltageren er asymptomatisk fra LMD.

Modul 2:

• Deltagere, der tidligere har modtaget en PARPi.
• Kendt overfølsomhed over for TMZ eller dacarbazin eller kendt historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AZD9574.
• Deltagere, der har modtaget > 1 tidligere linje med alkylerende kemoterapi.
• Deltagere, der tidligere havde oplevet grad 4 hæmatologisk toksicitet eller grad 3 neutropeni forbundet med infektioner, eller grad 3 trombocytopeni med klinisk signifikant blødning under tidligere alkylerende kemoterapi.
• Deltagere, der har modtaget bevacizumab inden for de sidste 6 måneder.
• Kræver ikke kontinuerlige kortikosteroider i en dosis på >10 mg prednison/dag eller tilsvarende i mindst 4 uger før start af undersøgelsesintervention.