sCD163 som en potentiel biomarkør i Guillain-Barrés syndrom (GBS)

Guillain-Barré syndrom (GBS) er en akut inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati (AIDP), der ofte udløses af en infektion. GBS er karakteriseret ved fremadskridende svaghed og følelsesløshed og tab af senereflekser. Det kan også omfatte en prikkende fornemmelse i ben og arme. Disse symptomer opstår på grund af et autoimmunt angreb på myelinet, hvilket resulterer i demyelinisering. Diagnosen stilles ved elektrofysiologisk undersøgelse og klinisk præsentation. GBS behandles med intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) eller plasmaudveksling (PE). Den specifikke mekanisme er ikke fuldt ud forstået, men det menes, at de antistoffer, der produceres mod myelinet, elimineres for at undgå yderligere skade på de perifere nerver. IVIG er lidt sikrere og lettere at give end PE. Begge behandlinger er dog lige effektive. De skal begge gives i løbet af de første par uger med symptomer.

De fleste patienter bliver helt raske, mens andre skal lindre symptomerne og reducere sygdomsvarigheden ved flere behandlinger. Desuden efterfølges den indledende fase af GBS af en lang restitutionsperiode, hvor intensiv neurorehabilitering er vigtig. Nogle mennesker vil ikke komme sig fuldstændigt fra GBS og opleve langsigtede komplikationer, såsom ikke at kunne gå uden hjælp, tab af følelse, der forårsager manglende koordination og balance. Det anslås, at omkring 20 % af mennesker med GBS stadig oplever en vis muskelsvaghed efter tre år. Nogle kan også have vedvarende træthed. I sjældne tilfælde kan komplikationer være livstruende, især i den akutte fase.

GBS er en af ​​de neurologiske nødsituationer, hvor patienter skal undersøges nøje i den indledende akutte fase af sygdommen. Mange undersøgelser er blevet udført for at belyse mekanismen for neuropati i Guillain Barrés syndrom, men behandlingen er fortsat skuffende. Der er fund af autoantistoffer mod gangliosider, myelinproteiner såsom PO-glycoprotein, P2 basisprotein og PMP22 og mod nodale og paranodale proteiner, såsom NF155 og NF186.

Cluster of differentiation 163 (CD-163) - en ny måde at måle GBS på CD-163 er en scavenger-receptor (genkender og optager makromolekyler), som markerer monocyt-makrofag-aktiveringen. CD163 virker for makrofager som en receptor for hæmoglobin-haptoglobin-komplekser. Den opløselige form af receptoren kaldes sCD163 og findes i plasma, hvor den er opreguleret i en lang række inflammatoriske sygdomme.

Værdier, som øges kraftigt (<20 mg/l), ses ved sygdomme som makrofagaktiverende syndrom, hæmofagocytisk syndrom og akut leversvigt. Endvidere afspejler niveauet af sCD163 sygdommens aktivitet. Patienter med stigende og høje værdier viser sig at have ugunstig prognose. Forhøjede værdier (5-20 mg/l) ses ved leversygdom, sepsis og Gauchers sygdom. Septiske patienter med værdier større end 10 mg/l har en 10 gange større risiko for dødelig udgang. Værdier, som er let forhøjede (3-5 mg/l), ses ofte ved inflammatoriske eller infektionssygdomme og ved cancer.

Formål og hypotese Formål At definere koncentrationen af ​​sCD163 i cerebrospinalvæsken og serum hos patienter med GBS-patienter sammenlignet med kontroller.

Projekthypotesen Vores hypotese er, at den inflammatoriske biomarkør sCD163 er øget i CSF og blod fra GBS-patienter sammenlignet med kontroller. Perspektiver På grund af de forskellige kliniske varianter af inflammatoriske polyneuropatier og på grund af manglen på biomarkører, er det fortsat svært at diagnosticere GBS. Det er meget vigtigt at identificere nye metoder til diagnosticering og monitorering af patienter med GBS. Dette kan også muliggøre bedre forudsigelse af prognosen og det nødvendige behandlingsniveau.

Patologien af ​​GBS er stadig ukendt, men den er kendt for at være immunmedieret. I flere undersøgelser har sCD163 vist sig at være opreguleret i en større række af inflammatoriske sygdomme, hvilket tyder på, at sCD163 er en relevant biomarkør for GBS.

Studiepopulation

Undersøgelsespopulationen vil bestå af to undergrupper:

1. Patienter diagnosticeret med GBS Patienter vil gennemgå en lumbalpunktur som en del af den diagnostiske procedure, så snart de mistænkes for at lide af GBS af kliniske årsager med blodprøve. Proceduren og en blodprøve gentages efter 6 måneder.
2. Symptomatiske kontroller Kontroller omfatter patienter med uspecificerede neurologiske symptomer eller sygdomme, som vil gennemgå en lumbalpunktur på Neurologisk Afdeling på Aarhus Universitetshospital som en del af deres diagnostiske arbejde, uanset denne undersøgelse. Efterforskerne forventer at inkludere 40 symptomatiske kontroller.

Grundet indlæggelse på Neurologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital med diagnosen formodet GBS vil alle berettigede deltagere modtage information om projektet og vil blive bedt om at give deres samtykke til deltagelse.

Kontrollerne er som nævnt rekrutterede patienter, som alligevel vil gennemgå lumbalpunktur af anden grund til Neurologisk Afdeling, vil blive informeret om projektet og vil blive bedt om at deltage. Kontrolpatienter vil kun deltage én gang.

Efterforskerne forventer at inkludere 20 patienter med GBS og 40 symptomatiske kontroller.

Deltagerne vil modtage skriftlig og mundtlig information om undersøgelsen. Den mundtlige information vil foregå på Neurologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital. Desuden vil pjecen "Før du deltager i et sundhedsvidenskabeligt forsøg" (om deltagelse i et klinisk forsøg) blive udleveret.

Oplysningerne gives af konsulent Henning Andersen, dr.med. Lars Markvardsen eller stud. med. Malalai Musleh. Det er muligt for deltagerne at medbringe en ledsager, og de tilbydes cirka en time til at overveje deltagelsen, fordi indgrebet med lumbalpunktur vil finde sted samme dag. Hvis patienten skal overveje deltagelsen med en ledsager, og det ikke er muligt for deltagerne at medbringe en ledsager inden for en time, vil de ikke blive inkluderet i undersøgelsen.

Deltagerne vil blive informeret om, at oplysninger fra journalen vil blive videregivet og inkluderet og brugt i dette projekt herunder tidligere sygehistorie, faktisk brug af lægemidler, resultater af biokemiske analyser og hjernebilleddannelse, abnormiteter ved de kliniske undersøgelser og konklusionerne fra lægens diagnostiske undersøgelse.

Hvis der opstår ny viden om ulemper ved at deltage i undersøgelsen, vil deltagerne straks blive informeret.

Desuden vil deltageren blive informeret, hvis evalueringer under undersøgelsen giver viden om patientens generelle helbredstilstand, medmindre dette klart er blevet afvist af patienten.

Ved afslutningen af ​​undersøgelsen er det muligt for deltagerne at kontakte studiekoordinatoren for at få information om undersøgelsesresultater.

Metode Alle kildedata fra undersøgelsen vil blive opbevaret i henhold til dansk lovgivning og undersøgelsen godkendes af Datatilsynet.

Lumbalpunktur og serum. Deltagelsen indebærer ekstraktion af 2-3 ml spinalvæske og en blodprøve på ca. 10 ml, som skal bruges til analyse af sCD163. Spinalvæske og blodprøver vil blive udtaget i samme procedure som de diagnostiske prøver. For GBS-patienterne vil der blive udført en gentagen blodprøve efter 2-4 uger og igen efter 6 måneder. Udtrækningen af ​​blodprøven vil være omkring 10 ml for hver gentaget test. Der vil også blive udført en gentagen lumbalpunktur efter 6 måneder, hvor ekstraktionsmængden også vil være omkring 2-3ml spinalvæske. Patienterne har fuld ret til at sige nej til den gentagne procedure. De symptomatiske kontroller vil kun få udtaget spinalvæske og blodprøver én gang.

Andre undersøgelser

Patienter med GBS vil gennemgå en klinisk undersøgelse med følgende neuropatiscore:

Deltagerne vil blive evalueret klinisk med: Neuropathy Impairment Score (NIS):

NIS er et sammensat klinisk scoringssystem, der er blevet brugt i vid udstrækning til objektivt at vurdere sværhedsgraden af ​​perifer neuropati. NIS kvantificerer resultaterne af den neurologiske undersøgelse ved at tilskrive en score (spændende fra 0 [normal] til 88 [total svækkelse]) til de kliniske abnormiteter noteret i den fysiske vurdering af sansning, muskelkraft og senereflekser.

Overall Disability Sum Score (ODSS):

ODSS synes at være gyldigt og fornuftigt mål til at score dysfunktion og handicap hos patienter med motoriske neuropatier. Denne score er sammensat af arm- og benhandicapskalaen med en samlet score fra 0 (ingen tegn på handicap) til 12 (mest alvorlige handicapscore). Patienten og observatøren vil bedømme hver aktivitet med: ikke påvirket, påvirket og ikke forhindret eller forhindret.

Analyser Spinalvæsken og serumet vil blive analyseret på Medicinsk Forskningslaboratorium. Spinalvæsken og blodprøverne vil blive deponeret i en forskningsbiobank på Aarhus Universitetshospital. Det er planen at gennemføre alle de biokemiske analyser på samme tid, når alle prøver er indsamlet. Eventuelt overskydende biologisk materiale vil blive overført til en biobank til fremtidig forskning.

Serum og CSF vil blive analyseret for sCD163 og andre inflammatoriske markører, ved allerede etablerede teknikker på Klinisk Institut, Aarhus Universitetshospital og spinalvæsken vil blive undersøgt med spektrometri.

Statistik GBS er en sjælden sygdom, og på grund af det lave antal patienter er det svært at udføre effektberegninger i undersøgelser af GBS-patienter. Efterforskerne forventer dog, at 20 patienter og 40 kontroller vil være tilstrækkeligt.

Programmet STATA vil blive brugt til statistiske analyser. Parametriske eller ikke-parametriske tests vil blive brugt afhængigt af den normale fordeling af data. I al statistisk analyse vil et signifikansniveau på 5 % blive brugt.

Etiske overvejelser Den lokale etiske komité i Region Midtjylland godkender undersøgelsen.

Testene udført på patienterne involveret i dette forskningsprojekt er lumbalpunktur, blodprøvetagning og klinisk undersøgelse.

En lumbalpunktur er en procedure, der bruges til at indsamle cerebral spinalvæske (CSF) til analyse. CSF er en lovende kilde til biomarkører i GBS, da de proksimale nerverødder, som er påvirket tidligt i sygdommen, er i tæt anatomisk kontakt med CSF-rummet.

Under proceduren bruges en hul nål til at trænge ind i rygmarvskanalen i niveau med tredje-til-fjerde eller fjerde-til-femte lændehvirvel i lænden. CSF drypper derefter ud gennem nålen og opsamles. Det indebærer en vis risiko at udføre en lumbalpunktur, som omfatter hovedpine efter lumbalpunktur med en forekomst på 12 %, hyppigst hos yngre patienter. Oftest har hovedpinen en kort varighed, og den kan kureres med påføring af et blodplaster. Desuden kan lumbalpunktur forårsage midlertidige lændesmerter og en ophobning af blod under huden. Der er meget lav risiko for blødning i epiduralrummet med kompression af spinalnerver og endnu lavere risiko for infektioner (meningitis eller meningoencephalitis).

Det er dog vigtigt at fremhæve, at lumbalpunktur vil blive udført som en rutinediagnostik for GBS-patienter; derfor vil det ikke give deltagerne yderligere problemer.

Efterforskerne anser dette projekt for at være etisk acceptabelt i betragtning af den lave risiko, der er involveret i dette projekt, sygdommens alvor og omkostninger og potentialet til at identificere en relevant biomarkør i GBS.

Undersøgelser vil til enhver tid under den diagnostiske oparbejdning og dermed i forskningsprojektet gøre dette med respekt for patientens psykiske og fysiske tilstand. Forskningsprojektet gennemføres i henhold til lov om behandling af personoplysninger, og projektet vil endvidere blive forelagt det fælles regionale informationssystem for Region Midtjylland. Publikationer Positive, negative eller inkonklusive resultater vil blive publiceret i et internationalt tidsskrift med Malalai Musleh som førsteforfatter, professor Henning Andersen som seniorforfatter og Lars Markvardsen bliver medforfatter.