Sicherheit und Wirksamkeit von Atezolizumab in Kombination mit einer präoperativen Radiochemotherapie bei lokalisiertem Rektumkarzinom (R-IMMUNE)

Einschlusskriterien:

• Vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, werden eine schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen des Patienten eingeholt
• Männlich oder weiblich > 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
• Patienten mit zuvor unbehandeltem lokalisiertem T3-T4 N0 oder T any oder N1-2, M0 rektalem Adenokarzinom, das eine präoperative Strahlentherapie erfordert
• Die Verfügbarkeit des Protokolls erforderte das Screening von Tumor- und Blutproben
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1

• Angemessene normale Organ- und Markfunktion:

  1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3), Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (> 100.000 pro mm3).
  2. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
  3. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze
  4. Serum-Kreatinin-CL > 30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance
• Für Frauen, die nicht postmenopausal (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhoe) oder chirurgisch steril (Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter) sind: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder zwei geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden, einschließlich mindestens eine Methode mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr, während der Behandlungsdauer und für mindestens 6 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis/Radio-Chemotherapie
• Patientinnen, die nicht postmenopausal sind (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhoe) oder chirurgisch steril sind, müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat ein lokal rezidivierendes oder metastasiertes RC
• Der Patient hat eine systemische Therapie erhalten (z. Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie) oder Strahlentherapie bei aktueller Erkrankung des Rektumkarzinoms
• Patienten, die keine präoperative Radiochemotherapie benötigen
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat für eine andere Indikation bis 4 Wochen vor Studienteilnahme
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) ≤ 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Hemmer, einschließlich Atezolizumab

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ
• Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Atezolizumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor der Randomisierung
• Erhalt einer abgeschwächten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten geplanten Verabreichung von Atezolizumab (d. h. in Woche 3 nach Studieneintritt) oder innerhalb von 5 Monaten nach Erhalt von Atezolizumab oder Erwartung, dass eine solche abgeschwächte Lebendimpfung während der Studie erforderlich sein wird. Die Influenza-Impfung (nur inaktivierte Formen, aber keine attenuierten Lebendformen) sollte nur während der Influenza-Saison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden.
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Frediricia-Korrektur
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen. Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können für diese Studie in Frage kommen. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können für diese Studie in Frage kommen
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Atezolizumab oder einen sonstigen Bestandteil
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive peptische Ulkuskrankheit oder Gastritis, aktive blutende Diathesen, alle Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Personen mit unkontrollierten Anfällen.
• Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden oder dazu bereit sind
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde