Eine Phase-1/2a-Dosisfindungsstudie von PT-112 bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Wichtige Einschlusskriterien:

1. Zuvor wurde MM diagnostiziert und erforderte eine Behandlung basierend auf IMWG-Diagnosekriterien.
2. Rezidiviertes oder refraktäres MM nach ausreichender Exposition gegenüber und therapeutischem Ansprechen (nach IMWG-Antwortkriterien) auf mindestens eine Behandlungslinie mit einem oder mehreren Wirkstoffen, einschließlich Alkylierungsmitteln, Kortikosteroiden, immunmodulatorischen Arzneimitteln (IMiD: Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid), Proteasom Inhibitoren (Bortezomib, Cartilzomib) und monoklonale Antikörper (Daratumumab, Elotuzumab, Ixazomab);
3. Auswertbares MM mit mindestens einem der folgenden Punkte: (a) monoklonaler Serumbestandteil ≥ 0,5 g/dl; oder (b) Bence Jones (BJ) Proteinurie ≥ 200 mg/24h; oder (c) messbares Plasmozytom (nicht zuvor bestrahlt); oder (d) betroffene freie Leichtketten im Serum ≥ 10 mg/dL mit einem abnormalen Verhältnis der freien Leichtketten;
4. ECOG-Leistungsstatus (PS) 0-2;
5. Lebenserwartung > 3 Monate;
6. Mindestens 2 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) Auswaschen seit dem Ende der zuvor verabreichten experimentellen Therapie (6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstoff-haltiger Therapie) oder 2 Wochen bei Standardbehandlungsregimen. Gleichzeitige Kortikosteroide sind zulässig, sofern sie in einer äquivalenten Prednisondosis von ≤ 10 mg/Tag verabreicht werden, nur zur Vorhersage oder als Blutprodukte;
7. Erholung von nicht-hämatologischen toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie auf Grad ≤ 1 (außer Alopezie) gemäß NCI CTCAE Version 4.03;
8. Ausreichende Knochenmarks-, Nieren-, Leber- und Stoffwechselfunktion.

Wichtige Ausschlusskriterien:

1. Eine der folgenden Begleiterkrankungen/Beschwerden:

   • Vorgeschichte oder Vorliegen eines Myokardinfarkts, einer klinisch relevanten Herzklappenerkrankung oder einer Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 12 Monate;
   • Instabile Herzrhythmusstörungen oder anhaltende Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) (Fridericia) auf >480 ms bei Männern oder >500 ms bei Frauen, basierend auf dem EKG beim Screening (Patienten mit stabilem Vorhofflimmern in Behandlung sind zugelassen, sofern sie dies nicht erreichen). jedes andere kardiologische oder verbotene Arzneimittel-Ausschlusskriterium);
   • Vorliegen einer aktuellen Angina pectoris;
   • Aktive unkontrollierte Infektion;
   • Morphologische oder zytologische Merkmale von Myelodysplasie und/oder Aplasie nach Chemotherapie bei der BM-Beurteilung;
   • Myopathie > Grad 2 oder jede klinische Situation, die einen signifikanten und anhaltenden Anstieg der CPK verursacht (>2,5 x ULN in zwei verschiedenen Bestimmungen im Abstand von einer Woche);
   • Periphere Neuropathie > Grad 1, außer Grad 2 ohne Einschränkungen bei instrumentellen Alltagsaktivitäten;
   • POEMS-Syndrom oder aktive Plasmazell-Leukämie;
   • Chronische Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) oder immunsuppressive Therapie zur Kontrolle der GVHD;
   • Vorgeschichte oder Vorliegen einer tiefen Venenthrombose (TVT) oder einer Lungenembolie (LE) in den letzten 3 Monaten; - unkontrollierte leptomeningeale Erkrankung;
   • Unkontrollierte krankheitsbedingte Stoffwechselstörung (z. B. Hyperkalzämie);
   • Akute oder chronische Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern, darunter unter anderem:
   • aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert;
   • Vorgeschichte von positiven Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom;
   • Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn der Anti-HCV-Antikörper-Screeningtest positiv ist);
   • aktive Tuberkulose (Exposition in der Vorgeschichte oder positiver Tuberkulosetest in der Vorgeschichte mit Vorliegen klinischer Symptome, körperlicher oder radiologischer Befund);
   • Jede andere schwere Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an dieser Studie verbundene Risiko erheblich erhöhen kann;
2. Anamnese früherer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme derjenigen, die vor mehr als 5 Jahren mit kurativer Absicht behandelt wurden und ohne Rückfall (irgendein Tumor) oder Basalzell-Hautkrebs, In-situ-Gebärmutterhalskrebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder hochgradige Darmpolypen, die unabhängig davon angemessen behandelt wurden das krankheitsfreie Intervall;
3. Vorherige Bestrahlung auf > 30 % der BM-Reserven (einschließlich Ganzkörperbestrahlung), unabhängig von der Auswaschphase;
4. Hochdosis-Chemotherapie, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation innerhalb von 90 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung;
5. Bisphosphonat-Behandlung innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (während der Studie können Bisphosphonate nur einmal im Monat zwischen dem 18. und 21. Tag des 28-tägigen Behandlungszyklus verabreicht werden)