Anti-Mesothelin-Immunotoxin LMB-100, gefolgt von Pembrolizumab bei malignem Mesotheliom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen.

• In die Studie werden männliche und weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.
• Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte Diagnose haben von:
• Kohorte 1: Histologisch bestätigtes epitheliales oder biphasisches Pleuramesotheliom (mit
• Kohorte 2: Histologisch bestätigtes epitheliales oder biphasisches Peritonealmesotheliom (mit
• Eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion bereitgestellt haben. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen. Neu entnommene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.

Hinweis: Wenn Sie ungefärbte geschnittene Objektträger einsenden, sollten neu geschnittene Objektträger innerhalb von 14 Tagen nach dem Datum des Schnitts an das Testlabor gesendet werden.

• eine messbare Erkrankung haben, basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
• Die Probanden müssen mindestens eine vorherige Chemotherapie haben, die Pemetrexed und Cisplatin oder Carboplatin enthält.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studientherapie durchgeführt werden.

• Eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Hämatologisches Hämoglobin: >= 9 g/dL oder >= 5,6 mmol/L(a)
  • Hämatologisch – absolute Neutrophilenzahl: >= 1.500/mcL
  • Hämatologische Blutplättchen: >= 100.000/mcL
  • Leber-Gesamtbilirubin: weniger als oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin weniger als oder gleich dem ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN
  • Hepatische Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT): weniger als oder gleich dem 2,5-fachen ULN der Institution (weniger als oder gleich dem 5-fachen ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
  • Nierenkreatinin kleiner oder gleich 1,5 x ULN ODER >= 50 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Institution. Gemessene oder berechnete(b) Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance (CrCl) verwendet werden)
  • Gerinnung – International normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT)/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): weniger als oder gleich 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung liegen von Antikoagulanzien
  • ALT (SGPT) = Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase);
  • AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase);
  • GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN=obere Grenze des Normalen.
  • a. Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.
  • b. Die Kreatinin-Clearance (CrCl) oder die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
• Muss eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 % haben.
• Muss sich von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer Therapien auf weniger als oder gleich Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie von weniger als oder gleich Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Muss sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (weniger als oder gleich 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) zulässig.
• Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Die Auswirkungen von LMB-100 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)-Antikörper wie Pembrolizumab als teratogen angenommen werden:
• Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden und auf die Spende von Sperma zu verzichten

• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang B während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
• Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Der Teilnehmer erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

- Nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.

Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.

• Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat schwere Überempfindlichkeit (>= Grad 3) gegen Pembrolizumab, LMB-100 und/oder einen ihrer Hilfsstoffe.
• Probanden, die eine vorherige Therapie mit LMB-100, einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-Programmierter-Zelltod-Ligand 2 (PD-L2)-Mittel oder mit einem Mittel erhalten haben, das auf ein anderes stimulierendes oder co-inhibitorisches Mittel gerichtet ist T-Zell-Rezeptor (z. B. zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4), OX-40, Mitglied der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie 9 (CD137).
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten.
• Hatte eine vorherige Pneumonektomie
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist(R)) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studientherapie.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/ILD
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studientherapie einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat (siehe Anhang B). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Einnahme der Studienmedikation beginnen kann.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da LMB-100 + Pembrolizumab Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit LMB-100 + Pembrolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit LMB-100 + Pembrolizumab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus. HIV-positive Patienten werden aufgrund theoretischer Bedenken ausgeschlossen, dass das Ausmaß der mit der Behandlung verbundenen Immunsuppression zu einem Fortschreiten der HIV-Infektion führen kann. (Hinweis: Es ist kein HIV-Test erforderlich)
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (definiert als HCV-Ribonukleinsäure (RNA) [qualitativ] wird nachgewiesen) Infektion. oder aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder HCV-Infektion. (Hinweis: Es ist kein Test auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich.)
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. Mammakarzinom, Zervixkarzinom in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.