Immunotossina anti-mesotelina LMB-100 seguita da pembrolizumab nel mesotelioma maligno

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri.

• Saranno iscritti allo studio partecipanti di sesso maschile e femminile che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• I soggetti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di:
• Coorte 1: mesotelioma pleurico epiteliale o bifasico confermato istologicamente (con
• Coorte 2: mesotelioma peritoneale epiteliale o bifasico confermato istologicamente (con
• Hanno fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato.

Nota: se si inviano vetrini tagliati non colorati, i vetrini appena tagliati devono essere inviati al laboratorio di analisi entro 14 giorni dalla data in cui i vetrini sono stati tagliati.

• Avere una malattia misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1. Le lesioni in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
• I soggetti devono avere almeno un precedente regime chemioterapico che includa pemetrexed e cisplatino o carboplatino.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.

• Avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina: >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L(a)
  • Conta ematologica assoluta dei neutrofili: >= 1.500/mcL
  • Piastrine ematologiche: >= 100.000/mcL
  • Bilirubina epatica totale: inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) OPPURE bilirubina diretta inferiore o uguale a ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 volte ULN
  • Aspartato aminotransferasi epatica (AST) e alanina aminotransferasi (ALT): inferiore o uguale a 2,5 volte l'ULN istituzionale (inferiore o uguale a 5 volte l'ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
  • Creatinina renale inferiore o uguale a 1,5 x ULN O >= 50 ml/min per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale. Clearance della creatinina misurata o calcolata(b) (la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina (CrCl)
  • Coagulazione-International normalized ratio (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): inferiore o uguale a 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
  • ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi sierica glutammico piruvica);
  • AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica);
  • GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.
  • un. I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane.
  • b. La clearance della creatinina (CrCl) o la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) devono essere calcolate secondo lo standard istituzionale.
• Deve avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra >50%.
• Deve essere guarito da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti a terapie precedenti a un grado inferiore o uguale a 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado 2 inferiore o uguale possono essere idonei. Se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
• Deve essersi ripreso da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non necessitare di corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (meno di o pari a 2 settimane di radioterapia) per le malattie del sistema nervoso non centrale (SNC).
• Se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
• Gli effetti di LMB-100 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché si presume che gli anticorpi anti-proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1) come pembrolizumab siano teratogeni:
• Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice B durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per il processo.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

- Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

• Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ha grave ipersensibilità (>= Grado 3) a pembrolizumab, LMB-100 e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia con LMB-100, un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-ligando della morte cellulare programmata 2 (PD-L2) o con un agente diretto a un altro stimolatore o co-inibitore Recettore delle cellule T (ad esempio, antigene 4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4), OX-40, membro della superfamiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale 9 (CD137).
• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• Ha subito una precedente pneumonectomia
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist(R)) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale (ILD) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/ILD in corso
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'inizio della terapia in studio (vedere Appendice B). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché LMB-100 + pembrolizumab sono agenti con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con LMB-100 + pembrolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con LMB-100 + pembrolizumab. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana. I pazienti HIV positivi saranno esclusi a causa della preoccupazione teorica che il grado di soppressione immunitaria associato al trattamento possa determinare la progressione dell'infezione da HIV. (Nota: non è richiesto alcun test HIV)
• Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come acido ribonucleico (RNA) dell'HCV [qualitativo] rilevato) infezione. o virus dell'epatite B attivo (HBV) o infezione da HCV. (Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C.)
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.