Eine Phase-II-Studie mit dem Interleukin-6-Rezeptor-Inhibitor Tocilizumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab bei Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium III oder Stadium IV

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine vom Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) genehmigte schriftliche ICF gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Diese muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Patientenversorgung sind.
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Tumorbiopsien und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
• Alle Patienten müssen gemäß dem American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8. Ausgabe) entweder ein Melanom im Stadium IIIb/c/d oder im Stadium IV sein und ein histologisch bestätigtes Melanom haben, das als chirurgisch nicht resezierbar gilt, um in Frage zu kommen. Eine Beschreibung von Tumor, Lymphknoten, Metastasen und Staging finden Sie im AJCC-Handbuch zur 8. Ausgabe von Cancer Staging.
• Alle Melanome, außer okulären/uvealen Melanomen, sind unabhängig von der primären Erkrankungsstelle zulässig; Schleimhautmelanome sind förderfähig.
• Die Patienten dürfen keine vorherige Krebsbehandlung gegen metastasierende Erkrankungen erhalten haben (z. B., aber nicht beschränkt auf systemische, lokale, Bestrahlung, Radiopharmaka).
• Ausnahmen: Operation bei Melanomen und/oder Gehirnbestrahlung (RT) nach Resektion bei ZNS-Metastasen und adjuvante RT bei lokoregionären Erkrankungen nach Resektion und/oder vorheriger Behandlung mit adjuvantem IFN-alpha, Ipilimumab oder Nivolumab (wie in Ausschlusskriterium 2 beschrieben).
• Bei allen Patienten muss der Krankheitsstatus durch eine vollständige körperliche Untersuchung und bildgebende Untersuchungen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments dokumentiert werden. Bildgebungsstudien müssen eine Computertomographie (CT) von Brust, Abdomen, Becken und allen bekannten Stellen einer resezierten Erkrankung im Stadium IIIb/c/d oder einer Erkrankung im Stadium IV sowie eine Magnetresonanztomographie des Gehirns ([MRT]; Gehirn CT ist zulässig, wenn MRT kontraindiziert ist).
• Vor Beginn der Behandlung muss der vollständige Satz von Basislinien-Röntgenbildern verfügbar sein.
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Für Biomarkeranalysen muss Tumorgewebe aus dem resezierten Krankheitsort bereitgestellt werden
• Vorbehandelte ZNS-Metastasen müssen mindestens 4 Wochen nach der Behandlung ohne MRT-Beweis für ein Wiederauftreten vorliegen. Die Patienten müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments mindestens 14 Tage lang keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Steroiden (10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) erhalten und müssen postoperativ in den neurologischen Ausgangszustand zurückgekehrt sein.
• Der 4-wöchige Stabilitätszeitraum wird nach Abschluss der neurologischen Eingriffe (d. h. Operation und/oder Bestrahlung) gemessen.
• Neben der Neurochirurgie zur Behandlung von ZNS-Metastasen ist eine adjuvante Bestrahlung nach Resektion von ZNS-Metastasen erlaubt. Immunsuppressive Dosen von systemischen Steroiden (Dosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) müssen mindestens 14 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden.
• Vorherige Operationen, die eine Vollnarkose erforderten, müssen mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Operationen, die eine Lokal-/Epiduralanästhesie erfordern, müssen mindestens 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein.
• Normale Labore
• Wiedereinschreibung von Patienten: Diese Studie erlaubt die Wiedereinschreibung eines Patienten, der die Studie aufgrund eines Bildschirmfehlers abgebrochen hat (d. h. der Patient wurde nicht behandelt/nicht behandelt). Bei einer erneuten Aufnahme muss der Patient erneut eingewilligt werden und alle Eignungskriterien erfüllen.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten des Hormons humanes Choriongonadotropin [hCG]) innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) zu befolgen. Die Halbwertszeit von Nivolumab und Ipilimumab beträgt bis zu 25 Tage bzw. 18 Tage. WOCBP sollte daher eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für insgesamt 23 Wochen nach Abschluss der Behandlung zu vermeiden (Abschnitt 4.5).
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) zu befolgen. . Die Halbwertszeit von Nivolumab und Ipilimumab beträgt bis zu 25 Tage bzw. 18 Tage. Männer sollten daher für insgesamt 31 Wochen nach Abschluss der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anwenden (Abschnitt 4.5).
• Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Sie müssen sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Karzinomatose-Meningitis oder einer Vorgeschichte von aktuellem okularem/uvealem Melanom sind ausgeschlossen.
• Patienten mit früheren bösartigen Nicht-Melanom-Tumoren sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Resektion oder Remission wurde mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt erreicht und es ist keine zusätzliche Therapie erforderlich oder wird voraussichtlich während des Studienzeitraums erforderlich sein (Ausnahmen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Nicht-Melanom-Haut Krebs, In-situ-Blasenkrebs, In-situ-Magenkrebs oder gastrointestinaler Stromatumor, In-situ-Kolonkrebs, In-situ-Zervixkrebs/-dysplasie oder Brustkrebs in situ).
• Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, können aufgenommen werden. Bei Unsicherheiten wird empfohlen, vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung den leitenden Prüfarzt zu konsultieren.
• Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Vorherige Melanomtherapie mit den folgenden zulässigen Ausnahmen: 1) Operation der Melanomläsion(en), 2) adjuvante RT nach neurochirurgischer Resektion bei ZNS-Läsionen oder resezierter lokoregionärer Erkrankung und 3) vorherige adjuvante IFN-alpha, Ipilimumab und Nivolumab (siehe Qualifikationsmerkmal unten).
• Eine vorherige Behandlung mit adjuvantem IFN-alpha, adjuvantem Ipilimumab und/oder Nivolumab ist zulässig, wenn sie 6 Monate vor der Behandlung abgeschlossen wurde.
• Gegen das Melanom gerichtete Behandlung (z. B. Chemotherapie, zielgerichtete Wirkstoffe, Biotherapie, Extremitätenperfusion), die nach einer vorherigen vollständigen Resektion verabreicht wird, mit Ausnahme einer adjuvanten Bestrahlung nach einer neurochirurgischen Resektion oder Resektion einer lokoregionären Erkrankung, und IFN-alpha, Ipilimumab und Nivolumab für reseziertes Melanom.
• Anomalien Labore
• Korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung von Fridericias Formelwert > 480 ms beim Screening; Familien- oder persönliche Vorgeschichte von Long-QTc-Syndrom oder ventrikulären Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Bigeminie beim Screening; Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten QTc-Verlängerung oder die Notwendigkeit einer Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie im Elektrokardiogramm (EKG) verlängerte QTc-Intervalle hervorrufen.
• Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV), Myokardinfarkt
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion