En fas II-studie av interleukin-6-receptorhämmaren Tocilizumab i kombination med Ipilimumab och Nivolumab hos patienter med inoperabelt melanom i stadium III eller stadium IV

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha undertecknat och daterat en institutionell granskningsnämnd (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) godkänd skriftlig ICF i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer som inte ingår i normal patientvård utförs.
• Patienterna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester, tumörbiopsier och andra krav i studien.
• Alla patienter måste vara antingen Stage IIIb/c/d eller Stage IV melanom enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8:e upplagan) och ha histologiskt bekräftat melanom som upplevs vara kirurgiskt inoperabelt för att vara berättigade. Se AJCC 8:e upplagan Cancer Staging Manual för en beskrivning av tumör, lymfkörtel, metastaser och stadieindelning.
• Alla melanom, utom okulärt/uvealt melanom, oavsett primärt sjukdomsställe kommer att tillåtas; mukosala melanom är berättigade.
• Patienter får inte ha fått tidigare anticancerbehandling för metastaserande sjukdom (till exempel, men inte begränsat till, systemisk, lokal, strålning, radiofarmaka).
• Undantag: Kirurgi för melanom och/eller post-resektion hjärnstrålning (RT) om CNS-metastaser och adjuvant RT för lokoregional sjukdom efter resektion och/eller tidigare behandling med adjuvant IFN-alfa, ipilimumab eller nivolumab (som beskrivs i uteslutningskriterium 2).
• Alla patienter måste få sin sjukdomsstatus dokumenterad genom en fullständig fysisk undersökning och avbildningsstudier inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. Avbildningsstudier måste inkludera datoriserad tomografi (CT)-skanning av bröst, buk, bäcken och alla kända platser för resekerade sjukdomar i inställningen av Steg IIIb/c/d eller Steg IV-sjukdom, och hjärnmagnetisk resonanstomografi ([MRI]; hjärna CT är tillåtet om MRT är kontraindicerat).
• Den kompletta uppsättningen av baslinjeröntgenbilder måste finnas tillgängliga innan behandlingen påbörjas.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0 eller 1.
• Tumörvävnad från det resektionerade sjukdomsstället måste tillhandahållas för biomarköranalyser
• Tidigare behandlade CNS-metastaser måste vara utan MRT-bevis för återfall i minst 4 veckor efter behandling. Patienter måste vara av med immunsuppressiva doser av systemiska steroider (10 mg/dag prednison eller motsvarande) i minst 14 dagar före studieläkemedlets administrering och måste ha återgått till neurologisk baslinjestatus postoperativt.
• 4-veckorsperioden av stabilitet mäts efter slutförandet av de neurologiska ingreppen (dvs kirurgi och/eller strålning).
• Förutom neurokirurgi för att behandla CNS-metastaser tillåts adjuvansstrålning efter resektion av CNS-metastaser. Immunsuppressiva doser av systemiska steroider (doser > 10 mg/dag prednison eller motsvarande) måste avbrytas minst 14 dagar före administrering av studieläkemedlet.
• Tidigare operation som krävde generell anestesi måste genomföras minst 4 veckor före administrering av studieläkemedlet. Kirurgi som kräver lokal/epidural anestesi måste genomföras minst 72 timmar före administrering av studieläkemedlet.
• Vanliga labb
• Återregistrering av patient: Denna studie tillåter återregistrering av en patient som har avbrutit studien som ett skärmfel (dvs patienten har inte blivit doserad/har inte behandlats). Om patienten återinskrivs måste han ge sitt samtycke på nytt och uppfylla alla behörighetskriterier.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter av humant koriongonadotropin [hCG]-hormon) inom 24 timmar innan studieläkemedlet påbörjas.
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedlet plus 5 halveringstider av studieläkemedlet plus 30 dagar (varaktigheten av ägglossningscykeln). Halveringstiden för nivolumab och ipilimumab är upp till 25 dagar respektive 18 dagar. WOCBP bör därför använda en adekvat metod för att undvika graviditet i totalt 23 veckor efter avslutad behandling (avsnitt 4.5).
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedlet plus 5 halveringstider av studieläkemedlet plus 90 dagar (varaktigheten av spermieomsättningen) . Halveringstiden för nivolumab och ipilimumab är upp till 25 dagar respektive 18 dagar. Män bör därför använda en adekvat preventivmetod under totalt 31 veckor efter avslutad behandling (avsnitt 4.5).
• Azoosperma män och WOCBP som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från preventivmedelskrav. De måste dock fortfarande genomgå ett graviditetstest enligt beskrivningen i detta avsnitt.

Exklusions kriterier:

• Patienter med karcinomatosis meningit eller en historia av aktuellt okulärt/uvealt melanom exkluderas.
• Patienter med tidigare icke-melanommaligniteter exkluderas om inte en fullständig resektion eller remission uppnåddes minst 2 år före studiestart och ingen ytterligare behandling krävs eller förväntas krävas under studieperioden (undantag inkluderar, men är inte begränsade till, icke-melanom hud cancer, in situ blåscancer, in situ gastrisk cancer eller gastrointestinal stromal tumör, in situ koloncancer, in situ cervixcancer/dysplasi eller bröstcancer in situ).
• Patienter med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonersättning eller hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling tillåts anmälas. För alla fall av osäkerhet, rekommenderas att huvudutredaren konsulteras innan informerat samtycke undertecknas.
• Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagligen prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Tidigare behandling för melanom med följande undantag som är tillåtna: 1) kirurgi för melanom lesion(er), 2) adjuvant RT efter neurokirurgisk resektion för CNS-skador eller för resekerad lokoregional sjukdom, och 3) tidigare adjuvant IFN-alfa, ipilimumab och nivolumab (se kval nedan).
• Tidigare behandling med adjuvant IFN-alfa, adjuvant ipilimumab och/eller nivolumab är tillåtet om det avslutas 6 månader före behandling.
• Behandling riktad mot melanom (t.ex. kemoterapi, riktade medel, bioterapi, perfusion av extremiteter) som ges efter en tidigare fullständig resektion förutom adjuvant strålning efter neurokirurgisk resektion eller resektion av lokoregional sjukdom och IFN-alfa, ipilimumab och nivolumab för resekerat melanom.
• abnormitetslaboratorier
• Korrigerade QT-intervall med Fridericias formelvärde > 480 msek vid screening; familje- eller personlig historia av långt QTc-syndrom eller ventrikulära arytmier inklusive ventrikulär bigeminy vid screening; tidigare anamnes på läkemedelsinducerad QTc-förlängning eller behov av behandling med läkemedel som är kända eller misstänkta för att ge förlängda QTc-intervall på elektrokardiogram (EKG).
• Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV), hjärtinfarkt
• All allvarlig eller okontrollerad medicinsk störning eller aktiv infektion