Eine Phase-Ib-/II-Studie zur TCC1727-Kombinationstherapie bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Freiwillige Teilnahme an dieser Studie und Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung müssen die Probanden ≥18 Jahre alt sein (einschließlich).

• Probanden müssen histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore haben und nach vorheriger Standard-Antitumortherapie ein Fortschreiten der Erkrankung erfahren haben; oder Probanden müssen keine verfügbare Standardtherapie haben, Standardtherapie nicht tolerieren oder ablehnen oder die spezifischen Anforderungen für die entsprechende Phase und Gruppe wie folgt erfüllen:

  • Phase Ib: Probanden mit fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren, die (aber nicht beschränkt auf) die spezifischen Tumorarten in Phase II umfassen können.
  • Phase-II-Studie: Basierend auf verschiedenen Kombinationstherapiegruppen, Probanden mit den folgenden spezifischen Tumorarten (verschiedene Populationskohorten):

TCC1727 kombiniert mit Benmelstobart-Gruppe:

Die Studie wird Probanden mit fortgeschrittenen soliden Tumoren ohne Standardtherapien einschließen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Endometriumkarzinom und anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren (z.B. kolorektales Karzinom, Urothelkarzinom, Magenkarzinom und gastroösophagealer Übergangskrebs):

Kohorte 1 (NSCLC): Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die für eine Zweit- oder Drittlinientherapie geeignet sind. Patienten müssen zuvor eine Anti-PD-(L)1-haltige Therapie (entweder als Monotherapie oder in Kombination) und eine platinbasierte Doppelttherapie für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC erhalten haben.

Untergruppe 1: ATM-Mutation. Untergruppe 2: ATM-Wildtyp, mit oder ohne andere DDR-Funktionsdefekte.

Kohorte 2 (Endometriumkarzinom): Patienten mit histopathologisch bestätigtem rezidivierendem oder metastasiertem fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, die mindestens eine vorherige platinbasierte Chemotherapie und Immuncheckpoint-Inhibitor (PD-1 oder PD-L1) Therapie erhalten haben (sequenzielle oder gleichzeitige Therapie erlaubt; sequenzielle Therapie bezieht sich auf platinbasierte Chemotherapie gefolgt von Immuncheckpoint-Inhibitor-Erhaltungstherapie).

Untergruppe 1: DDR-Funktionsdefekt, ATM-Wildtyp oder mutiert. Untergruppe 2: DDR-Funktion normal.

Kohorte 3 (Andere fortgeschrittene solide Tumore): Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen malignen soliden Tumoren, bei denen die Standardtherapie versagt hat, die Standardtherapie nicht tolerieren, keine Standardtherapie verfügbar ist oder für die die Standardtherapie derzeit ungeeignet ist.

Untergruppe 1: DDR-Funktionsdefekt, ATM-Wildtyp oder mutiert. Untergruppe 2: DDR-Funktion normal.

TCC1727 kombiniert mit Olaparib-Tabletten-Gruppe:

Die Studie wird Probanden mit histopathologisch bestätigtem rezidivierendem Ovarialkarzinom einschließen:

Kohorte 4 (Ovarialkarzinom): Probanden mit histopathologisch bestätigtem rezidivierendem epithelialem Ovarialkarzinom, primärem Peritonealkarzinom oder Tubenkarzinom:

Untergruppe 1: Probanden, die nach vorheriger Olaparib-Tabletten-Therapie (Erhaltungs- oder nachfolgende Therapie) ein Fortschreiten der Erkrankung erfahren haben. Probanden dürfen nach Fortschreiten unter Olaparib-Tabletten keine weitere Behandlung erhalten haben.

Untergruppe 2: Probanden, die keine Olaparib-Tabletten erhalten haben und primär platinresistent/refraktäre Erkrankung haben (Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach letzter platinbasierter Therapie). Probanden müssen seit Entwicklung der Platinresistenz ≤3 vorherige Therapielinien erhalten haben.

TCC1727 kombiniert mit Topotecan-Hydrochlorid zur Injektion-Gruppe:

Die Studie wird Probanden mit histopathologisch oder zytologisch bestätigtem kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) einschließen:

Kohorte 5 (SCLC): Probanden, die nach platinbasierter Chemotherapie kombiniert mit PD-(L)1-Therapie fortgeschritten sind, oder Probanden mit extensivem SCLC, die innerhalb von ≤6 Monaten nach Erstlinientherapie rezidiviert oder fortgeschritten sind.

• Mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST v1.1; Läsionen, die zuvor mit lokaler Therapie behandelt wurden, können als Ziel-Läsionen betrachtet werden, wenn sie gemäß RECIST v1.1 ein klares Fortschreiten zeigen).
• Probanden müssen ausreichende Tumorgewebeproben bereitstellen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf frische Proben (bevorzugt) oder formalinfixiertes, paraffineingebettetes (FFPE) Tumorgewebe, das innerhalb von etwa 24 Monaten vor der Randomisierung gewonnen wurde, ungefärbte FFPE-Objektträger oder Stanzbiopsiegewebe für Biomarker-Tests.
• ECOG-Leistungsstatus-Score von 0-1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Erwartete Überlebenszeit ≥12 Wochen.
• Fähigkeit, Tabletten ganz zu schlucken und diese Verabreichungsmethode beizubehalten.

• Organfunktion innerhalb der folgenden Bereiche innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (keine Blutkomponenten- oder Wachstumsfaktortherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis):

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;
  2. Weiße Blutkörperchenzahl (WBC) ≥3,0 × 10⁹/L;
  3. Thrombozytenzahl ≥100 × 10⁹/L;
  4. Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L;
  5. Serumalbumin ≥30 g/L;
  6. Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN (≤2,0 × ULN für hepatozelluläres Karzinom oder Probanden mit Lebermetastasen);
  7. ALT und AST ≤3 × ULN (≤5,0 × ULN für hepatozelluläres Karzinom oder Probanden mit Lebermetastasen);
  8. Alkalische Phosphatase (ALP) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN bei Knochenmetastasen);
  9. Serumkreatinin ≤1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault-Formel);
  10. APTT ≤1,5 × ULN und INR oder PT ≤1,5 × ULN (für Probanden ohne Antikoagulationstherapie);
  11. QTc <450 ms (männlich) oder <470 ms (weiblich), LVEF ≥50%.
• Für nicht-sterilisierte oder fruchtbare weibliche Probanden muss während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis medizinisch zugelassene Kontrazeption (z.B. Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva oder Kondome) verwendet werden. Nicht-sterilisierte weibliche Probanden müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis einen negativen Serum-HCG-Test haben und dürfen nicht stillen. Männliche Probanden mit fruchtbaren Partnern müssen während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis wirksame Kontrazeption verwenden.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte primäre Tumore des zentralen Nervensystems (ZNS) (einschließlich Meningealtumore); symptomatische Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression, karzinomatöse Meningitis oder unkontrollierte ZNS-Metastasen. Ausnahmen: Probanden mit vollständig resezierten und/oder bestrahlten ZNS-Metastasen, die ≥4 Wochen vor dem Screening stabil oder verbessert sind (kein Hinweis auf Hirnödem und keine Notwendigkeit für Kortikosteroide oder Antikonvulsiva). Asymptomatische Hirnmetastasen <1 cm Durchmesser ohne umgebendes Ödem sind ebenfalls erlaubt.
• Größere Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie oder andere experimentelle Antitumortherapie abgeschlossen <4 Wochen vor der ersten Dosis (Ausnahmen: Kleine-Molekül-Antitumortherapie abgeschlossen >5 Halbwertszeiten oder >10 Tage vor der ersten Dosis, je nachdem, was länger ist; palliative Strahlentherapie abgeschlossen >2 Wochen vor der ersten Dosis).
• Verwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis (z.B. Rifampicin, Rifapentin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Voriconazol, Atazanavir, Ritonavir, Saquinavir, Grapefruitsaft).
• Jede ungelöste ≥Grad-2-Toxizität (gemäß CTCAE v5.0) von vorheriger Antitumortherapie (außer Alopezie, Pigmentierung oder Laboranomalien, die die Einschlusskriterien erfüllen).
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, gastrointestinale Dysfunktion oder jeglicher Zustand, der die Arzneimittelabsorption beeinflussen kann (nach Ermessen des Prüfers).

• Unkontrollierte schwere Erkrankungen, einschließlich:

  1. Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (systolischer RR ≥150 mmHg oder diastolischer RR ≥100 mmHg);
  2. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (z.B. Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina, Schlaganfall, ≥Grad-2 kongestive Herzinsuffizienz [NYHA-Klassifikation]);
  3. Arrhythmie (≥Grad 2 gemäß CTCAE v5.0, einschließlich QTcF ≥450 ms [männlich] oder ≥470 ms [weiblich]);
  4. Unerklärtes Fieber ≥38,5°C innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis oder aktive Infektion, die systemische Therapie erfordert;
  5. Aktive Virushepatitis (HBV-DNA ≥500 IU/mL für HBsAg-positive und/oder anti-HBc-positive Probanden; HCV-RNA-positiv für anti-HCV-positive Probanden; antivirale Therapie erforderlich für geeignete HBV/HCV-positive Probanden);
  6. Aktive Syphilis;
  7. Aktive Tuberkulose;
  8. Immundefizienz (z.B. HIV-positiv, angeborene/erworbene Immunschwäche, Organtransplantationsgeschichte);
  9. Schlecht kontrollierter Diabetes (Nüchternblutzucker >10 mmol/L).
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss, Aszites oder rezidivierender Aszites, der innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis eine Drainage erfordert.
• Signifikante Blutungssymptome oder -neigung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.
• Chronische systemische Kortikosteroidtherapie (>10 mg Prednison-Äquivalent täglich) oder immunsuppressive Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderte (z.B. Immunmodulatoren, Kortikosteroide, Immunsuppressiva). Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin, physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren-/Hypophyseninsuffizienz) ist erlaubt. (Gilt nur für Ib-Phase und Phase-II-TCC1727 + Benmelstobart-Gruppen.)
• Anamnese schwerer allergischer Reaktionen auf Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe.
• Andere Malignome innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening (außer geheiltes Basalzellkarzinom, Zervixkarzinom in situ oder papilläres Schilddrüsenkarzinom).
• Vorherige ≥Grad-3-immunnvermittelte unerwünschte Ereignisse (imAEs) oder dauerhafte Beendigung aufgrund von imAEs während Anti-PD-(L)1-Therapie.
• Vorherige Behandlung mit TCC1727, anderen ATR-Inhibitoren oder Zellzyklus-Checkpoint-Inhibitoren (z.B. ATM-Inhibitoren, WEE1-Inhibitoren, CHK1/CHK2-Inhibitoren).
• Andere schwere körperliche/geistige Erkrankungen oder Faktoren, die das Studienrisiko erhöhen oder Ergebnisse beeinträchtigen können, oder jeglicher Zustand, der nach Ermessen des Prüfers ungeeignet erscheint.

Zusätzliche Ausschlüsse:

• Phase-II-Kohorte 1 (NSCLC): Ausschluss von Probanden mit bekannten EGFR-, ALK-, ROS1-, BRAF-, MET-, RET- oder RAS-Mutationen; Ausschluss von gemischter NSCLC/SCLC-Histologie.
• Phase-II-Kohorte 2 (Endometriumkarzinom): Ausschluss von uterinem Karzinosarkom, endometrialem Leiomyosarkom oder endometrialem Stromasarkom.
• Phase-II-Kohorte 3 (Andere solide Tumore): Ausschluss von KRAS/NRAS/BRAF-Mutationen oder MSI-H-Status.
• Phase-II-Kohorte 4 (Ovarialkarzinom) & Ib-Phase TCC1727 + Olaparib-Tabletten: Ausschluss von vorherigem myelodysplastischem Syndrom oder akuter myeloischer Leukämie.