TCC1727-yhdistelmähoitoa edistyneisiin kiinteisiin kasvaimiin kohdistavan vaiheen Ib/II kliininen tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistu vapaaehtoisesti tähän tutkimukseen ja allekirjoita tietoon perustuva suostumuslomake.
• Suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä koehenkilöiden on oltava ≥18-vuotiaita (mukaan lukien).

• Koehenkilöillä on oltava histologisesti tai sytologisesti varmistettu edistynyt tai etäpesäkeinen kiinteä kasvain, ja heillä on ollut sairauden etenemistä aiemman standardin mukaisen antikasvainhoidon jälkeen; tai koehenkilöillä ei saa olla saatavilla standarditerapiaa, heidän on oltava sietämättömiä tai kieltäytyneitä standarditerapiasta, tai heidän on täytettävä vastaavan vaiheen ja ryhmän erityiset vaatimukset seuraavasti:

  • Vaihe Ib: Edistyneet, uusiutuneet tai refraktaariset kiinteät kasvaimet, jotka voivat sisältää (mutta eivät rajoitu) vaiheen II:n erityiset kasvaintyypit.
  • Vaihe II -tutkimus: Eri yhdistelmähoitoryhmien perusteella koehenkilöt seuraavilla erityisillä kasvaintyypeillä (eri populaatiokohortit):

TCC1727 yhdistettynä Benmelstobart-ryhmään:

Tutkimukseen otetaan mukaan koehenkilöitä, joilla on edistyneitä kiinteitä kasvaimia ilman standarditerapioita, mukaan lukien mutta ei rajoittuen ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään (NSCLC), kohdun endometriumin syöpään ja muihin edistyneisiin kiinteisiin kasvaimiin (esim. paksu- ja peräsuolen syöpä, urotheeliaalikarsinooma, mahasyöpä ja mahalaukun-ruokatorven liitoksen syöpä):

Kohortti 1 (NSCLC): Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu paikallisesti edistynyt tai etäpesäkeinen NSCLC ja jotka ovat kelvollisia toisen tai kolmannen linjan hoitoihin. Potilaiden on saatava aiempaa hoitoa anti-PD-(L)1-sisältävällä hoitosuunnitelmalla (joko yksilöhoitona tai yhdistelmänä) ja platinaan perustuvalla kaksoishoitosuunnitelmalla paikallisesti edistyneelle tai etäpesäkkeiselle NSCLC:lle.

Alaryhmä 1: ATM-mutaatio. Alaryhmä 2: ATM-villityyppi, DDR-toiminnallisten vikojen kanssa tai ilman.

Kohortti 2 (Kohdun endometriumin syöpä): Potilaat, joilla on histopatologisesti varmistettu uusiutuva tai etäpesäkeinen edistynyt kohdun endometriumin syöpä ja jotka ovat saaneet vähintään yhden aiemman platinaan perustuvan kemoterapian ja immuunipistetarkistusestäjän (PD-1 tai PD-L1) hoidon (sekvensiaalinen tai samanaikainen hoito sallittu; sekvensiaalinen hoito tarkoittaa platinaan perustuvaa kemoterapiaa, jota seuraa immuunipistetarkistusestäjän ylläpitohoito).

Alaryhmä 1: DDR-toiminnallinen vika, ATM-villityyppi tai mutatoitunut. Alaryhmä 2: DDR-toiminnallisesti normaali.

Kohortti 3 (Muut edistyneet kiinteät kasvaimet): Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu edistynyt pahanlaatuinen kiinteä kasvain ja joilla standarditerapia on epäonnistunut, jotka ovat sietämättömiä standarditerapialle, joilla ei ole saatavilla standarditerapiaa tai joille standarditerapia on tällä hetkellä sopimaton.

Alaryhmä 1: DDR-toiminnallinen vika, ATM-villityyppi tai mutatoitunut. Alaryhmä 2: DDR-toiminnallisesti normaali.

TCC1727 yhdistettynä Olaparib-tablettiryhmään:

Tutkimukseen otetaan mukaan koehenkilöitä, joilla on histopatologisesti varmistettu uusiutuva munasarjasyöpä:

Kohortti 4 (Munasarjasyöpä): Koehenkilöt, joilla on histopatologisesti varmistettu uusiutuva epiteelinen munasarjasyöpä, primaarinen peritoneaalisyöpä tai munatorven syöpä:

Alaryhmä 1: Koehenkilöt, joilla on ollut sairauden etenemistä aiemman Olaparib-tablettihoidon jälkeen (ylläpitohoito tai seuraava hoito). Koehenkilöiden ei saa olla saaneet lisähoitoa Olaparib-tablettien etenemisen jälkeen.

Alaryhmä 2: Koehenkilöt, jotka eivät ole saaneet Olaparib-tabletteja ja joilla on primaarinen platinaan resistentti/refraktaarinen tauti (uusiutuminen viimeisen platinaan perustuvan hoidon jälkeen 6 kuukauden kuluessa). Koehenkilöiden on saatava ≤3 aiempaa hoitolinjaa platinaan resistenssin kehittymisen jälkeen.

TCC1727 yhdistettynä Topotekaanihydrokloridi-injektioon ryhmään:

Tutkimukseen otetaan mukaan koehenkilöitä, joilla on histopatologisesti tai sytologisesti varmistettu pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC):

Kohortti 5 (SCLC): Koehenkilöt, joilla on edennyt platinaan perustuvan kemoterapian yhdistettynä PD-(L)1-hoitoon, tai koehenkilöt, joilla on laaja-asteinen SCLC ja uusiutunut tai edennyt ≤6 kuukauden kuluessa ensimmäisen linjan hoidosta.

• Vähintään yksi mitattava leesio (RECIST v1.1:n mukaan; paikallisesti hoidetut leesiot voidaan katsoa kohdeleesioiksi, jos ne osoittavat selvää etenemistä RECIST v1.1:n mukaan).
• Koehenkilöiden on annettava riittävästi kasvainkudosnäytteitä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen tuoreisiin näytteisiin (suositeltu) tai formaldehydiin kiinnitettyyn, parafiiniin upotettuun (FFPE) kasvainkudokseen, joka on saatu noin 24 kuukautta ennen randomisointia, värjäämättömiin FFPE-liu'utuksiin tai kairanäytteenäytteisiin biomarkkeritestausta varten.
• ECOG suorituskykypistemäärä 0-1 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Odotettavissa oleva elossaolo ≥12 viikkoa.
• Kyky nieleä tabletteja kokonaisina ja ylläpitää tätä annostelutapaa.

• Eliintoiminto seuraavissa rajoissa 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (ei verikomponenttia tai kasvutekijähoitoa 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta):

  1. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L;
  2. Valkosolumäärä (WBC) ≥3.0 × 10⁹/L;
  3. Verihiutalemäärä ≥100 × 10⁹/L;
  4. Hemoglobiini (Hb) ≥90 g/L;
  5. Seerumin albumiini ≥30 g/L;
  6. Kokonaisbilirubiini ≤1.5 × ULN (≤2.0 × ULN maksasyöpään tai koehenkilöille, joilla on maksan etäpesäkkeitä);
  7. ALT ja AST ≤3 × ULN (≤5.0 × ULN maksasyöpään tai koehenkilöille, joilla on maksan etäpesäkkeitä);
  8. Alkaliinen fosfataasi (ALP) ≤2.5 × ULN (≤5 × ULN, jos luun etäpesäkkeitä on läsnä);
  9. Seerumin kreatiniini ≤1.5 × ULN tai kreatiniinin puhdistus (CrCL) ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault-kaava);
  10. APTT ≤1.5 × ULN ja INR tai PT ≤1.5 × ULN (koehenkilöille, jotka eivät saa antikoagulaatiohoitoa);
  11. QTc <450 ms (mies) tai <470 ms (nainen), LVEF ≥50%.
• Ei-steriloitujen tai hedelmällisten naiskoehenkilöiden on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisyä (esim. kohdun sisäinen laite, ehkäisypillerit tai kondomit) tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Ei-steriloitujen naiskoehenkilöiden on oltava negatiivinen seerumin HCG-testi 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä annosta, eivätkä he saa olla imettäviä. Mieskoehenkilöiden, joilla on hedelmällisiä kumppaneita, on käytettävä tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnetut primaariset keskushermoston (CNS) kasvaimet (mukaan lukien aivokalvokasvaimet); oireilevat aivometastaasit, selkäydinpuristus, karsinoomameningiitti tai hallitsemattomat CNS-metastaasit. Poikkeukset: Koehenkilöt, joilla on täysin poistetut ja/tai säteilyhoidetut CNS-metastaasit, jotka ovat olleet vakaat tai parantuneet ≥4 viikkoa ennen seulontaa (ei aivoturvotuksen todisteita eikä kortikosteroidien tai kouristuslääkkeiden tarvetta). Oireettomat aivometastaasit <1 cm halkaisijaltaan ilman ympäröivää turvotusta ovat myös sallittuja.
• Suuret leikkaukset, sädehoito, kemoterapia tai muu tutkiva antikasvainhoito valmistuneet <4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta (poikkeukset: pienen molekyylin antikasvainhoito valmistunut >5 puoliintumisaikaa tai >10 päivää ennen ensimmäistä annosta, kumpi on pidempi; palliatiivinen sädehoito valmistunut >2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta).
• Vahvojen CYP3A4-estäjien tai indusoijien käyttö 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta (esim. rifampisiini, rifapentiini, Mäkikuisma, karbamatsepiini, fenytoiini, barbituraatit, ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, vorikonatsoli, atatsanaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri, greippimehu).
• Mikä tahansa ratkaisematon ≥2. asteen myrkyllisyys (CTCAE v5.0:n mukaan) aiemmasta antikasvainhoidosta (paitsi kaljuus, pigmentaatio tai laboratorioepäilyt, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit).
• Kyvyttömyys nieleä tabletteja, ruoansulatuskanavan toimintahäiriö tai mikä tahansa tila, joka saattaa vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (tutkijan harkinnan mukaan).

• Hallitsemattomat vakavat sairaudet, mukaan lukien:

  1. Huonosti hallittu verenpainetauti (systolinen BP ≥150 mmHg tai diastolinen BP ≥100 mmHg);
  2. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta (esim. sydäninfarkti, vakava/epävakava angina, aivohalvaus, ≥2. asteen sydämen vajaatoiminta [NYHA-luokitus]);
  3. Arytmia (≥2. asteen CTCAE v5.0:n mukaan, mukaan lukien QTcF ≥450 ms [mies] tai ≥470 ms [nainen]);
  4. Selittämätön kuume ≥38.5°C 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta tai aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa;
  5. Aktiivinen virushepatiitti (HBV DNA ≥500 IU/mL HBsAg-positiivisille ja/tai anti-HBc-positiivisille koehenkilöille; HCV RNA-positiivinen anti-HCV-positiivisille koehenkilöille; antiviraalinen hoito vaaditaan kelvollisille HBV/HCV-positiivisille koehenkilöille);
  6. Aktiivinen syfilis;
  7. Aktiivinen tuberkuloosi;
  8. Immuunivajaus (esim. HIV-positiivinen, synnynnäinen/hankittu immuunivajaus, elinsiirtohistoria);
  9. Huonosti hallittu diabetes (paasto verensokeri >10 mmol/L).
• Hallitsematon keuhkopussineste, sydänpussineste, vatsanontelon neste tai toistuva vatsanontelon neste, joka vaatii dreenauksen 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
• Merkittävä verenvuoto-oire tai taipumus 3 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
• Krooninen systemaattinen kortikosteroidihoidon (>10 mg prednisolon ekvivalenttia päivässä) tai immunosuppressiivinen hoito 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systemaattista hoitoa viimeisten 2 vuoden aikana (esim. immunomodulaattorit, kortikosteroidit, immunosuppressantit). Korvaushoito (esim. tyroksiini, insuliini, fysiologinen kortikosteroidikorvaus lisämunuaisen/aivolisäkkeen vajaatoiminnalle) on sallittu. (Pätee vain vaiheen Ib ja vaiheen II TCC1727 + Benmelstobart -ryhmiin.)
• Aiempi vakava allerginen reaktio tutkimuslääkkeisiin tai niiden täyteaineisiin.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet 3 vuoden kuluessa ennen seulontaa (paitsi parannettu basalisolukarsinooma, kohdunkaulan paikallissyöpä tai kilpirauhasen papilläärikarsinooma).
• Aiempi ≥3. asteen immuunivälitteinen haittatapahtuma (imAE) tai pysyvä keskeytys imAE:n vuoksi anti-PD-(L)1-hoidon aikana.
• Aiempi hoito TCC1727:llä, muilla ATR-estäjillä tai solusyklin tarkistuspisteiden estäjillä (esim. ATM-estäjät, WEE1-estäjät, CHK1/CHK2-estäjät).
• Muut vakavat fyysiset/henkiset sairaudet tai tekijät, jotka saattavat lisätä tutkimusriskiä tai häiritä tuloksia, tai mikä tahansa tila, jonka tutkija katsoo sopimattomaksi.

Lisäpoissulkemiset:

• Vaihe II Kohortti 1 (NSCLC): Sulje pois koehenkilöt, joilla on tunnetut EGFR-, ALK-, ROS1-, BRAF-, MET-, RET- tai RAS-mutaatiot; sulje pois sekoitettu NSCLC/SCLC-histologia.
• Vaihe II Kohortti 2 (Kohdun endometriumin syöpä): Sulje pois kohdun karsinosarkooma, kohdun leiomyosarkooma tai kohdun stromasarkooma.
• Vaihe II Kohortti 3 (Muut kiinteät kasvaimet): Sulje pois KRAS/NRAS/BRAF-mutaatiot tai MSI-H-tila.
• Vaihe II Kohortti 4 (Munasarjasyöpä) & Vaihe Ib TCC1727 + Olaparib-tabletit: Sulje pois aiempi myelodysplastinen oireyhtymä tai akuutti myelooinen leukemia.