Egy Phase Ib/II klinikai vizsgálat a TCC1727 kombinációs terápiáról előrehaladott szilárd daganatokban

Bevonási kritériumok:

• -Önkéntesen vesz részt a vizsgálatban és aláírja a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot.
• A tájékoztatott beleegyezés aláírásakor a résztvevőknek ≥18 évesnek kell lenniük (beleértve).

• A résztvevőknek hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, előrehaladott vagy metastatikus szolid tumorral kell rendelkezniük, és betegségprogressziót kellett tapasztalniuk korábbi szabványos antirákos kezelés után; vagy a résztvevőknek nem áll rendelkezésre szabványos terápia, intoleránsak a szabványos terápiára, vagy megtagadják a szabványos terápiát, vagy megfelelnek az alábbiakban felsorolt megfelelő fázis és csoport specifikus követelményeinek:

  • Ib fázis: Előrehaladott, recidív vagy refrakter szolid tumorral rendelkező résztvevők, amelyek magukban foglalhatják (de nem korlátozódnak) a II. fázis specifikus tumor típusaira.
  • II. fázis vizsgálat: Különböző kombinációs terápiás csoportok alapján, a következő specifikus tumor típusokkal rendelkező résztvevők (különböző populációs kohorszok):

TCC1727 kombinálva Benmelstobart csoporttal:

A vizsgálat olyan résztvevőket fog felvenni, akiknek nincs szabványos terápiája előrehaladott szolid tumorok esetén, beleértve, de nem korlátozva a nem kissejtes tüdőrákot (NSCLC), endometriumrákot és egyéb előrehaladott szolid tumorokat (pl. vastagbélrák, húgyhólyagrák, gyomorrák és gyomor-nyelőcsatlakozás rák):

Kohorsz 1 (NSCLC): Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metastatikus NSCLC-s betegek, akik alkalmasak másod- vagy harmadvonalas terápiára. A betegeknek korábban kaptak anti-PD-(L)1-et tartalmazó kezelést (akár monoterápiaként, akár kombinációban) és platinát tartalmazó dupla kombinációs kezelést lokálisan előrehaladott vagy metastatikus NSCLC esetén.

Alcsoport 1: ATM mutáció. Alcsoport 2: ATM vad típusú, más DDR funkcionális hibákkal vagy anélkül.

Kohorsz 2 (Endometriumrák): Hisztopatológiailag igazolt, recidív vagy metastatikus előrehaladott endometriumrákkal rendelkező betegek, akik legalább egy korábbi platinát tartalmazó kemoterápiát és immun checkpoint gátló (PD-1 vagy PD-L1) terápiát kaptak (szekvenciális vagy egyidejű terápia megengedett; szekvenciális terápia platinát alapú kemoterápiát jelent, majd immun checkpoint gátló karbantartó terápia).

Alcsoport 1: DDR funkcionális hiba, ATM vad típusú vagy mutált. Alcsoport 2: DDR funkcionálisan normális.

Kohorsz 3 (Egyéb előrehaladott szolid tumorok): Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, előrehaladott malignus szolid tumorral rendelkező betegek, akiknek a szabványos terápia sikertelen volt, intoleránsak a szabványos terápiára, nincs rendelkezésre álló szabványos terápia, vagy akiknek jelenleg nem alkalmas a szabványos terápia.

Alcsoport 1: DDR funkcionális hiba, ATM vad típusú vagy mutált. Alcsoport 2: DDR funkcionálisan normális.

TCC1727 kombinálva Olaparib tablettával csoport:

A vizsgálat hisztopatológiailag igazolt recidív petefészekrákkal rendelkező résztvevőket fog felvenni:

Kohorsz 4 (Petefészekrák): Hisztopatológiailag igazolt recidív epiteliális petefészekrákkal, primer peritoneális rák vagy petefészekvezeték rák:

Alcsoport 1: Résztvevők, akik betegségprogressziót tapasztaltak korábbi Olaparib tabletta terápia után (karbantartó vagy utólagos terápia). A résztvevőknek nem szabad további kezelést kapniuk az Olaparib tablettán történő progresszió után.

Alcsoport 2: Résztvevők, akik nem kaptak Olaparib tablettát és primer platinarezisztens/refrakter betegségük van (recidíva az utolsó platinát alapú terápia után 6 hónapon belül). A résztvevőknek ≤3 korábbi terápiát kellett kapniuk a platinarezisztencia kialakulása óta.

TCC1727 kombinálva Topotecan Hydrochlorid injekcióval csoport:

A vizsgálat hisztopatológiailag vagy citológiailag igazolt kissejtes tüdőrákkal (SCLC) rendelkező résztvevőket fog felvenni:

Kohorsz 5 (SCLC): Résztvevők, akik progressziót mutattak platinát alapú kemoterápia kombinálva PD-(L)1 terápiával után, vagy résztvevők kiterjedt stádiumú SCLC-vel, akik recidívát vagy progressziót mutattak ≤6 hónapon belül az elsővonalas terápia után.

• Legalább egy mérhető lézió (RECIST v1.1 szerint; korábban lokális terápiával kezelt léziók célzott lézióknak tekinthetők, ha egyértelmű progressziót mutatnak RECIST v1.1 szerint).
• A résztvevőknek elegendő tumor szövet mintát kell biztosítaniuk, beleértve, de nem korlátozva friss mintákat (előnyben részesített) vagy formalinban rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) tumor szövetet, amelyet a randomizálástól számított körülbelül 24 hónapon belül nyertek, festetlen FFPE tárgylemezeket, vagy magbiopsziás szövetet biomarker teszteléshez.
• ECOG teljesítményállapot pontszám 0-1 a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 7 napon belül.
• Várható túlélés ≥12 hét.
• Képes egészben lenyelni a tablettákat és fenntartani ezt az adagolási módot.

• Szervfunkció a következő tartományokon belül a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 7 napon belül (nincs vérkomponens vagy növekedési faktor terápia a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 14 napon belül):

  1. Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L;
  2. Fehérvérsejtszám (WBC) ≥3.0 × 10⁹/L;
  3. Vérlemezkeszám ≥100 × 10⁹/L;
  4. Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L;
  5. Szerum albumin ≥30 g/L;
  6. Összes bilirubin ≤1.5 × ULN (≤2.0 × ULN májsejtes karcinóma vagy májáttéttel rendelkező résztvevők esetén);
  7. ALT és AST ≤3 × ULN (≤5.0 × ULN májsejtes karcinóma vagy májáttéttel rendelkező résztvevők esetén);
  8. Lúgos foszfatáz (ALP) ≤2.5 × ULN (≤5 × ULN ha csontáttétek jelen vannak);
  9. Szerum kreatinin ≤1.5 × ULN vagy kreatinin clearance (CrCL) ≥60 mL/perc (Cockcroft-Gault formula);
  10. APTT ≤1.5 × ULN és INR vagy PT ≤1.5 × ULN (antikoaguláns terápiát nem kapó résztvevők esetén);
  11. QTc <450 ms (férfi) vagy <470 ms (nő), LVEF ≥50%.
• Nem sterilizált vagy termékeny női résztvevők esetén orvosilag jóváhagyott fogamzásgátlást kell alkalmazni (pl. méhen belüli eszköz, orális fogamzásgátlók vagy óvszer) a vizsgálat alatt és az utolsó adag után 6 hónapig. Nem sterilizált női résztvevőknek negatív szerum HCG tesztet kell mutatniuk az első adag előtti 72 órán belül, és nem szabad szoptatniuk. Termékeny partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat alatt és az utolsó adag után 3 hónapig.

Kizárási kritériumok:

• Ismert primer központi idegrendszeri (CNS) tumorok (beleértve a meningeális tumorokat); tünetes agyi áttétek, gerincvelő kompresszió, carcinomatosus meningitis, vagy kontrollálatlan CNS áttétek. Kivételek: Résztvevők teljesen reszekált és/vagy sugárkezelt CNS áttétekkel, amelyek stabilak vagy javultak a szűrés előtt ≥4 héttel (nincs agyi ödéma bizonyíték és nincs szükség kortikoszteroidokra vagy antikonvulzánsokra). Tünetmentes agyi áttétek <1 cm átmérővel, környező ödéma nélkül szintén megengedettek.
• Nagy műtét, sugárterápia, kemoterápia vagy egyéb vizsgálati antirákos terápia befejezve <4 héttel az első adag előtt (kivételek: kis molekulájú antirákos terápia befejezve >5 felezési idő vagy >10 nappal az első adag előtt, attól függően, hogy melyik a hosszabb; palliatív sugárterápia befejezve >2 héttel az első adag előtt).
• Erős CYP3A4 gátlók vagy induktorok használata az első adag előtti 14 napon belül (pl. rifampicin, rifapentin, Szent János kenyere, karbamazepin, fenitoin, barbiturátok, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, vorikonazol, atazanavir, ritonavir, szakinavir, grapefruit juice).
• Bármilyen feloldatlan ≥2-es fokozatú toxicitás (CTCAE v5.0 szerint) korábbi antirákos terápiából (kivéve hajhullás, pigmentáció vagy laboratóriumi rendellenességek, amelyek megfelelnek a bevonási kritériumoknak).
• Képtelenség a tabletták lenyelésére, gastrointestinalis diszfunkció, vagy bármilyen állapot, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását (vizsgálatvezető ítélete szerint).

• Kontrollálatlan súlyos betegségek, beleértve:

  1. Rosszul kontrollált hypertonia (szisztolés vérnyomás ≥150 mmHg vagy diasztolés vérnyomás ≥100 mmHg);
  2. Klinikailag jelentős cardiovascularis betegség az első adag előtti 6 hónapon belül (pl. myocardialis infarctus, súlyos/instabil angina, stroke, ≥2-es fokozatú congestív szívbetegség [NYHA osztályozás]);
  3. Aritmia (≥2-es fokozatú CTCAE v5.0 szerint, beleértve QTcF ≥450 ms [férfi] vagy ≥470 ms [nő]);
  4. Magyarázat nélküli láz ≥38.5°C az első adag előtti 14 napon belül vagy aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel;
  5. Aktív vírushepatitis (HBV DNS ≥500 IU/mL HBsAg pozitív és/vagy anti-HBc pozitív résztvevők esetén; HCV RNS pozitív anti-HCV pozitív résztvevők esetén; antivirális terápia szükséges jogosult HBV/HCV pozitív résztvevők esetén);
  6. Aktív szifilisz;
  7. Aktív tuberkulózis;
  8. Immunhiány (pl. HIV pozitív, veleszületett/szerzett immunhiány, szervátültetés előzménye);
  9. Rosszul kontrollált diabetes (étkezés előtti vércukor >10 mmol/L).
• Kontrollálatlan pleurális folyadék, pericardialis folyadék, ascites, vagy visszatérő ascites, amely drenázst igényel az első adag előtti 28 napon belül.
• Jelentős vérzéses tünetek vagy hajlam az első adag előtti 3 hónapon belül.
• Krónikus szisztémás kortikoszteroid terápia (>10 mg prednizolon ekvivalens napi) vagy immunosuppresszív terápia az első adag előtti 14 napon belül.
• Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (pl. immunmodulátorok, kortikoszteroidok, immunosuppresszánsok). Pótló terápia megengedett (pl. tiroxin, inzulin, fiziológiás kortikoszteroid pótlás mellékvese/agyhívó elégtelenség esetén). (Csak az Ib fázis és II. fázis TCC1727 + Benmelstobart csoportokra vonatkozik.)
• Előzmény súlyos allergiás reakciók a vizsgálati gyógyszerekre vagy kiegészítő anyagaikra.
• Egyéb malignitások a szűrés előtti 3 éven belül (kivéve gyógyult bazális sejtes karcinóma, helyben lévő méhnyakrák vagy pajzsmirigy papillaris karcinóma).
• Korábbi ≥3-as fokozatú immun mediált mellékhatások (imAE-k) vagy végleges abbahagyás imAE-k miatt anti-PD-(L)1 terápia alatt.
• Korábbi kezelés TCC1727-rel, más ATR gátlókkal vagy sejtciklus checkpoint gátlókkal (pl. ATM gátlók, WEE1 gátlók, CHK1/CHK2 gátlók).
• Egyéb súlyos fizikai/mentális betegségek vagy tényezők, amelyek növelhetik a vizsgálat kockázatát vagy befolyásolhatják az eredményeket, vagy bármilyen állapot, amelyet a vizsgálatvezető alkalmatlannak tart.

További kizárások:

• II. fázis Kohorsz 1 (NSCLC): Zárja ki az ismert EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET vagy RAS mutációkkal rendelkező résztvevőket; zárja ki a kevert NSCLC/SCLC hisztológiát.
• II. fázis Kohorsz 2 (Endometriumrák): Zárja ki a méh carcinosarcoma, endometrium leiomyosarcoma vagy endometrium stromális sarcoma.
• II. fázis Kohorsz 3 (Egyéb szolid tumorok): Zárja ki KRAS/NRAS/BRAF mutációkat vagy MSI-H státuszt.
• II. fázis Kohorsz 4 (Petefészekrák) és Ib fázis TCC1727 + Olaparib tabletta: Zárja ki korábbi myelodysplasiás szindróma vagy akut myeloid leukémia előzményt.