En Fase Ib/II klinisk studie av TCC1727 kombinasjonsterapi for avanserte solide tumorer

Inklusjonskriterier:

• -Frivillig delta i denne studien og signere informert samtykkeerklæring.
• Ved signering av informert samtykke må forsøkspersonene være ≥18 år (inkludert).

• Forsøkspersonene må ha histologisk eller cytologisk bekreftet avansert eller metastatisk fastsvulst og ha opplevd sykdomsprogresjon etter tidligere standard antikreftbehandling; eller forsøkspersonene må ikke ha tilgjengelig standardterapi, være intolerante overfor eller nekte standardterapi, eller oppfylle de spesifikke kravene for tilsvarende fase og gruppe som følger:

  • Fase Ib: Forsøkspersoner med avanserte, tilbakevendende eller refraktære fastsvulster, som kan inkludere (men ikke begrenses til) de spesifikke svulsttypene i Fase II.
  • Fase II-studie: Basert på ulike kombinasjonsbehandlingsgrupper, forsøkspersoner med følgende spesifikke svulsttyper (ulike populasjonskohorter):

TCC1727 kombinert med Benmelstobart-gruppe:

Studien vil inkludere forsøkspersoner med avanserte fastsvulster uten standardterapier, inkludert men ikke begrenset til ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), livmorhalskreft og andre avanserte fastsvulster (f.eks. tykktarmskreft, urinveiskreft, magekreft og gastroøsofageal overgangskreft):

Kohort 1 (NSCLC): Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk NSCLC som er kvalifisert for andre- eller tredjelinjes behandling. Pasientene må ha mottatt tidligere behandling med et anti-PD-(L)1-regime (enten som monoterapi eller i kombinasjon) og et platinabasert dobbeltregime for lokalt avansert eller metastatisk NSCLC.

Undergruppe 1: ATM-mutasjon. Undergruppe 2: ATM villtype, med eller uten andre DDR-funksjonelle defekter.

Kohort 2 (Livmorhalskreft): Pasienter med histopatologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk avansert livmorhalskreft som har mottatt minst én tidligere platinabaserte kjemoterapi og immunterapi (PD-1 eller PD-L1) (sekvensiell eller samtidig behandling tillatt; sekvensiell behandling refererer til platinabaserte kjemoterapi etterfulgt av immunterapi vedlikeholdsterapi).

Undergruppe 1: DDR-funksjonell defekt, ATM villtype eller mutert. Undergruppe 2: DDR-funksjonell normal.

Kohort 3 (Andre avanserte fastsvulster): Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avansert ondartet fastsvulst som har feilet standardterapi, er intolerante overfor standardterapi, ikke har tilgjengelig standardterapi, eller for hvem standardterapi for øyeblikket er uegnet.

Undergruppe 1: DDR-funksjonell defekt, ATM villtype eller mutert. Undergruppe 2: DDR-funksjonell normal.

TCC1727 kombinert med Olaparib-tabletter gruppe:

Studien vil inkludere forsøkspersoner med histopatologisk bekreftet tilbakevendende eggstokkreft:

Kohort 4 (Eggstokkreft): Forsøkspersoner med histopatologisk bekreftet tilbakevendende epitelial eggstokkreft, primær peritonealkreft eller egglederkreft:

Undergruppe 1: Forsøkspersoner som har opplevd sykdomsprogresjon etter tidligere Olaparib-tabletter behandling (vedlikehold eller påfølgende behandling). Forsøkspersonene må ikke ha mottatt videre behandling etter progresjon på Olaparib-tabletter.

Undergruppe 2: Forsøkspersoner som ikke har mottatt Olaparib-tabletter og har primær platinaresistent/refraktær sykdom (tilbakefall innen 6 måneder etter siste platinabaserte behandling). Forsøkspersonene må ha mottatt ≤3 tidligere behandlingslinjer siden utvikling av platinaresistens.

TCC1727 kombinert med Topotecan-hydroklorid for injeksjon gruppe:

Studien vil inkludere forsøkspersoner med histopatologisk eller cytologisk bekreftet småcellet lungekreft (SCLC):

Kohort 5 (SCLC): Forsøkspersoner som har progressert etter platinabaserte kjemoterapi kombinert med PD-(L)1-terapi, eller forsøkspersoner med omfattende-stadium SCLC som har tilbakefallt eller progressert innen ≤6 måneder etter første-linjes behandling.

• Minst én målebar lesjon (per RECIST v1.1; lesjoner tidligere behandlet med lokal terapi kan vurderes som mållesjoner hvis de viser klar progresjon per RECIST v1.1).
• Forsøkspersonene må tilstrekkelig svulstvevsprøver, inkludert men ikke begrenset til ferske prøver (foretrukket) eller formalinfiksert, parafininnbakt (FFPE) svulstvev innhentet innen omtrent 24 måneder før randomisering, ufargede FFPE-utstryk, eller kjernebiopsi vev for biomarkør testing.
• ECOG ytelsesstatus score på 0-1 innen 7 dager før første dose av studiemedikament.
• Forventet overlevelse ≥12 uker.
• Evne til å svelge tabletter hel og opprettholde denne administreringsmetoden.

• Organfunksjon innenfor følgende områder innen 7 dager før første dose av studiemedikament (ingen blodkomponent eller vekstfaktor terapi innen 14 dager før første dose):

  1. Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;
  2. Hvite blodcelleantall (WBC) ≥3,0 × 10⁹/L;
  3. Blodplateantall ≥100 × 10⁹/L;
  4. Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L;
  5. Serum albumin ≥30 g/L;
  6. Total bilirubin ≤1,5 × ULN (≤2,0 × ULN for hepatocellulært karsinom eller forsøkspersoner med levermetastaser);
  7. ALT og AST ≤3 × ULN (≤5,0 × ULN for hepatocellulært karsinom eller forsøkspersoner med levermetastaser);
  8. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN hvis beinmetastaser er tilstede);
  9. Serum kreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininklarering (CrCL) ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault formel);
  10. APTT ≤1,5 × ULN og INR eller PT ≤1,5 × ULN (for forsøkspersoner som ikke mottar antikoagulasjonsbehandling);
  11. QTc <450 ms (mann) eller <470 ms (kvinne), LVEF ≥50%.
• For ikke-steriliserte eller fertile kvinnelige forsøkspersoner, må medisinsk godkjent prevensjon (f.eks. spiral, p-piller eller kondomer) brukes under studien og i 6 måneder etter siste dose. Ikke-steriliserte kvinnelige forsøkspersoner må ha negativt serum HCG-test innen 72 timer før første dose og må ikke amme. Mannlige forsøkspersoner med fertile partnere må bruke effektiv prevensjon under studien og i 3 måneder etter siste dose.

Eksklusjonskriterier:

• Kjent primær sentralnervesystem (CNS) svulst (inkludert hjernehinne svulster); symptomatiske hjernemetastaser, ryggmargskompresjon, karcinomatøs meningitis, eller ukontrollerte CNS-metastaser. Unntak: Forsøkspersoner med fullstendig resekerte og/eller bestrålte CNS-metastaser som er stabile eller forbedret i ≥4 uker før screening (ingen tegn på hjerneødem og ikke behov for kortikosteroider eller antikonvulsiva). Asymptomatiske hjernemetastaser <1 cm i diameter uten omkringliggende ødem er også tillatt.
• Stor kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi, eller annen eksperimentell antikreftbehandling fullført <4 uker før første dose (unntak: småmolekylær antikreftbehandling fullført >5 halveringstider eller >10 dager før første dose, avhengig av hva som er lengst; palliativ strålebehandling fullført >2 uker før første dose).
• Bruk av sterke CYP3A4-hemmere eller indusere innen 14 dager før første dose (f.eks. rifampin, rifapentin, St. John's wort, karbamazepin, fenytoin, barbiturater, ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, vorikonazol, atazanavir, ritonavir, saquinavir, grapefruktjuice).
• Eventuell uløst ≥Grad 2 toksisitet (per CTCAE v5.0) fra tidligere antikreftbehandling (unntatt hårtap, pigmentering, eller laboratorieavvik som oppfyller inklusjonskriterier).
• Manglende evne til å svelge tabletter, gastrointestinal dysfunksjon, eller enhver tilstand som kan påvirke medikamentabsorpsjon (per forskers vurdering).

• Ukontrollerte alvorlige sykdommer, inkludert:

  1. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk BP ≥150 mmHg eller diastolisk BP ≥100 mmHg);
  2. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 6 måneder før første dose (f.eks. hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, slag, ≥Grad 2 kongestiv hjertesvikt [NYHA klassifisering]);
  3. Arytmi (≥Grad 2 per CTCAE v5.0, inkludert QTcF ≥450 ms [mann] eller ≥470 ms [kvinne]);
  4. Uforklarlig feber ≥38,5°C innen 14 dager før første dose eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling;
  5. Aktiv viral hepatitt (HBV DNA ≥500 IU/mL for HBsAg-positive og/eller anti-HBc-positive forsøkspersoner; HCV RNA-positive for anti-HCV-positive forsøkspersoner; antiviral behandling kreves for kvalifiserte HBV/HCV-positive forsøkspersoner);
  6. Aktiv syfilis;
  7. Aktiv tuberkulose;
  8. Immunsvikt (f.eks. HIV-positive, medfødt/ervervet immunsvikt, organtransplantasjonshistorie);
  9. Dårlig kontrollert diabetes (fastende blodsukker >10 mmol/L).
• Ukontrollert pleural væske, perikardial væske, ascites, eller tilbakevendende ascites som krever drenering innen 28 dager før første dose.
• Signifikante blødningssymptomer eller tendens innen 3 måneder før første dose.
• Kronisk systemisk kortikosteroidbehandling (>10 mg prednisonekvivalent daglig) eller immundempende behandling innen 14 dager før første dose.
• Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling de siste 2 årene (f.eks. immunmodulatorer, kortikosteroider, immunsuppressiva). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, fysiologisk kortikosteroid erstatning for binyre/hypofyse svikt) er tillatt. (Gjelder kun for Ib Fase og Fase II TCC1727 + Benmelstobart grupper.)
• Tidligere historie med alvorlige allergiske reaksjoner til studiemedikamenter eller deres hjelpestoffer.
• Andre maligniteter innen 3 år før screening (unntatt helbredet basalcellekarsinom, cervixcarcinoma in situ, eller tyroidea papillært karsinom).
• Tidligere ≥Grad 3 immunmediert bivirkning (imAE) eller permanent avbrudd på grunn av imAE under anti-PD-(L)1-behandling.
• Tidligere behandling med TCC1727, andre ATR-hemmere, eller cellecyklus sjekkpunkthemmere (f.eks. ATM-hemmere, WEE1-hemmere, CHK1/CHK2-hemmere).
• Andre alvorlige fysiske/psykiske sykdommer eller faktorer som kan øke studierisiko eller forstyrre resultater, eller enhver tilstand ansett som uegnet av forskeren.

Ytterligere eksklusjoner:

• Fase II Kohort 1 (NSCLC): Ekskluder forsøkspersoner med kjente EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET, eller RAS mutasjoner; ekskluder blandet NSCLC/SCLC histologi.
• Fase II Kohort 2 (Livmorhalskreft): Ekskluder livmor karsinosarkom, livmor leiomyosarkom, eller livmor stromal sarkom.
• Fase II Kohort 3 (Andre fastsvulster): Ekskluder KRAS/NRAS/BRAF mutasjoner eller MSI-H status.
• Fase II Kohort 4 (Eggstokkreft) & Ib Fase TCC1727 + Olaparib-tabletter: Ekskluder tidligere myelodysplastisk syndrom eller akutt myeloid leukemi.