TCC1727併用療法による進行性固形がんの第Ib／II相臨床試験

選定基準:

• -本研究に自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名すること。
• インフォームドコンセント署名時点で、被験者は年齢が18歳以上（18歳を含む）であること。

• 被験者は、組織学的または細胞学的に確認された進行性または転移性固形腫瘍を有し、従来の標準的抗腫瘍療法後に疾患進行を経験していること。または、被験者は利用可能な標準療法がない、標準療法に不耐性がある、標準療法を拒否する、または以下の対応するフェーズおよび群の特定の要件を満たすこと:

  • フェーズIb: 進行性、再発性、または難治性固形腫瘍を有する被験者。これには（限定されないが）フェーズIIの特定の腫瘍タイプが含まれる場合がある。
  • フェーズII試験: 異なる併用療法群に基づき、以下の特定の腫瘍タイプを有する被験者（異なる集団コホート）:

TCC1727とベンメルストバート併用群:

本試験は、標準療法を欠く進行性固形腫瘍を有する被験者を登録する。これには、非小細胞肺がん（NSCLC）、子宮内膜がん、その他の進行性固形腫瘍（例: 大腸がん、尿路上皮がん、胃がん、胃食道接合部がん）が含まれるが、これらに限定されない:

コホート1（NSCLC）: 組織学的または細胞学的に確認された局所進行性または転移性NSCLCを有し、第2または第3ライン治療の適格である患者。 患者は、局所進行性または転移性NSCLCに対して、抗PD-(L)1を含むレジメン（単独療法または併用療法）および白金ベースの二剤併用療法を事前に受けていること。

サブグループ1: ATM変異。 サブグループ2: ATM野生型、他のDDR機能欠損の有無を問わない。

コホート2（子宮内膜がん）: 組織病理学的に確認された再発性または転移性進行子宮内膜がんを有し、少なくとも1回の事前白金ベース化学療法および免疫チェックポイント阻害剤（PD-1またはPD-L1）療法（逐次療法または同時療法を許可; 逐次療法とは、白金ベース化学療法後に免疫チェックポイント阻害剤維持療法を行うことを指す）を受けている患者。

サブグループ1: DDR機能欠損、ATM野生型または変異型。 サブグループ2: DDR機能正常。

コホート3（その他の進行性固形腫瘍）: 組織学的または細胞学的に確認された進行性悪性固形腫瘍を有し、標準療法に失敗した、標準療法に不耐性である、利用可能な標準療法がない、または標準療法が現在不適切である患者。

サブグループ1: DDR機能欠損、ATM野生型または変異型。 サブグループ2: DDR機能正常。

TCC1727とオラパリブ錠併用群:

本試験は、組織病理学的に確認された再発性卵巣がんを有する被験者を登録する:

コホート4（卵巣がん）: 組織病理学的に確認された再発性上皮性卵巣がん、原発性腹膜がん、または卵管がんを有する被験者:

サブグループ1: 事前のオラパリブ錠療法（維持療法またはその後の療法）後に疾患進行を経験した被験者。 被験者は、オラパリブ錠での進行後、さらに治療を受けていないこと。

サブグループ2: オラパリブ錠を受けていない、原発性白金耐性/難治性疾患（最後の白金ベース療法から6か月以内の再発）を有する被験者。 被験者は、白金耐性発現以来、事前に≦3ラインの治療を受けていること。

TCC1727と塩酸トポテカン注射剤併用群:

本試験は、組織病理学的または細胞学的に確認された小細胞肺がん（SCLC）を有する被験者を登録する:

コホート5（SCLC）: 白金ベース化学療法とPD-(L)1療法の併用後に進行した被験者、または進行期SCLCを有し、第1ライン治療後≦6か月以内に再発または進行した被験者。

• 少なくとも1つの測定可能な病変（RECIST v1.1による; 局所療法で以前に治療された病変は、RECIST v1.1に基づき明確な進行を示す場合、標的病変とみなされる場合がある）。
• 被験者は、十分な腫瘍組織サンプルを提供すること。これには、無作為化の約24か月以内に得られた新鮮標本（推奨）またはホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）腫瘍組織、染色されていないFFPEスライド、またはバイオマーカー検査のためのコア針生検組織が含まれるが、これらに限定されない。
• 研究薬初回投与7日前のECOG performance status scoreが0-1であること。
• 予想生存期間が≧12週間であること。
• 錠剤を丸ごと飲み込む能力があり、この投与方法を維持できること。

• 研究薬初回投与7日前に以下の範囲内の臓器機能を有すること（初回投与14日前に血液成分または増殖因子療法を受けていないこと）:

  1. 好中球絶対数（ANC）≧1.5×10⁹/L;
  2. 白血球数（WBC）≧3.0×10⁹/L;
  3. 血小板数≧100×10⁹/L;
  4. ヘモグロビン（Hb）≧90 g/L;
  5. 血清アルブミン≧30 g/L;
  6. 総ビリルビン≦1.5×ULN（肝細胞がんまたは肝転移を有する被験者の場合は≦2.0×ULN）;
  7. ALTおよびAST≦3×ULN（肝細胞がんまたは肝転移を有する被験者の場合は≦5.0×ULN）;
  8. アルカリホスファターゼ（ALP）≦2.5×ULN（骨転移がある場合は≦5×ULN）;
  9. 血清クレアチニン≦1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCL）≧60 mL/min（Cockcroft-Gault式）;
  10. APTT≦1.5×ULNおよびINRまたはPT≦1.5×ULN（抗凝固療法を受けていない被験者の場合）;
  11. QTc＜450 ms（男性）または＜470 ms（女性）、LVEF≧50%。
• 不妊手術を受けていないまたは妊娠可能な女性被験者は、研究中および最終投与後6か月間、医学的に承認された避妊法（例: 子宮内避妊具、経口避妊薬、コンドーム）を使用すること。 不妊手術を受けていない女性被験者は、初回投与72時間前に血清HCG検査が陰性であり、授乳中でないこと。 妊娠可能なパートナーを持つ男性被験者は、研究中および最終投与後3か月間、効果的な避妊法を使用すること。

除外基準:

• 既知の原発性中枢神経系（CNS）腫瘍（髄膜腫を含む）; 症候性脳転移、脊髄圧迫、癌性髄膜炎、または制御不能なCNS転移。 例外: スクリーニング前に完全切除および/または放射線照射されたCNS転移を有し、≧4週間安定または改善している被験者（脳浮腫の証拠がなく、コルチコステロイドまたは抗けいれん薬を必要としない）。 直径＜1 cmで周囲浮腫のない無症候性脳転移も許可される。
• 初回投与＜4週間前に完了した大手術、放射線療法、化学療法、またはその他の研究用抗腫瘍療法（例外: 初回投与前に5半減期以上または10日以上完了した低分子抗腫瘍療法のいずれか長い方; 初回投与＞2週間前に完了した緩和放射線療法）。
• 初回投与14日前に強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤を使用したこと（例: リファンピシン、リファペンチン、セイヨウオトギリソウ、カルバマゼピン、フェニトイン、バルビツレート、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ボリコナゾール、アタザナビル、リトナビル、サキナビル、グレープフルーツジュース）。
• 従来の抗腫瘍療法からの未解決の≧Grade 2毒性（CTCAE v5.0による）（脱毛、色素沈着、または選定基準を満たす検査異常を除く）。
• 錠剤を飲み込むことができない、胃腸機能障害、または薬物吸収に影響を与える可能性のある状態（治験責任医師の判断による）。

• 制御不能な重篤な疾患、以下を含む:

  1. 制御不良の高血圧（収縮期血圧≧150 mmHgまたは拡張期血圧≧100 mmHg）;
  2. 初回投与6か月以内の臨床的に有意な心血管疾患（例: 心筋梗塞、重度/不安定狭心症、脳卒中、≧Grade 2うっ血性心不全［NYHA分類］）;
  3. 不整脈（CTCAE v5.0による≧Grade 2、QTcF≧450 ms［男性］または≧470 ms［女性］を含む）;
  4. 初回投与14日前に原因不明の発熱≧38.5℃、または全身療法を必要とする活動性感染症;
  5. 活動性ウイルス性肝炎（HBsAg陽性および/または抗HBc陽性被験者の場合、HBV DNA≧500 IU/mL; 抗HCV陽性被験者の場合、HCV RNA陽性; 適格なHBV/HCV陽性被験者には抗ウイルス療法が必要）;
  6. 活動性梅毒;
  7. 活動性結核;
  8. 免疫不全（例: HIV陽性、先天性/後天性免疫不全、臓器移植歴）;
  9. 制御不良の糖尿病（空腹時血糖＞10 mmol/L）。
• 制御不能な胸水、心嚢液貯留、腹水、または初回投与28日前にドレナージを必要とする再発性腹水。
• 初回投与3か月以内の顕著な出血症状または傾向。
• 初回投与14日前の慢性全身性コルチコステロイド療法（＞10 mgプレドニゾン相当量/日）または免疫抑制療法。
• 過去2年以内に全身治療を必要とする活動性自己免疫疾患（例: 免疫調節剤、コルチコステロイド、免疫抑制剤）。 補充療法（例: 甲状腺ホルモン、インスリン、副腎/下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド補充）は許可される。 （フェーズIbおよびフェーズII TCC1727 + ベンメルストバート群のみに適用。）
• 研究薬またはその添加物に対する重度のアレルギー反応の既往。
• スクリーニング3年以内の他の悪性腫瘍（治癒した基底細胞がん、子宮頸部上皮内がん、または甲状腺乳頭がんを除く）。
• 抗PD-(L)1療法中の以前の≧Grade 3免疫介在性有害事象（imAE）またはimAEによる永久的な中止。
• 以前のTCC1727、他のATR阻害剤、または細胞周期チェックポイント阻害剤（例: ATM阻害剤、WEE1阻害剤、CHK1/CHK2阻害剤）の治療。
• 研究リスクを増加させたり結果に干渉したりする可能性のある、または治験責任医師によって不適切と判断されるその他の重篤な身体的/精神的疾患または要因。

追加除外:

• フェーズII コホート1（NSCLC）: 既知のEGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、またはRAS変異を有する被験者を除外; 混合NSCLC/SCLC組織型を除外。
• フェーズII コホート2（子宮内膜がん）: 子宮癌肉腫、子宮内膜平滑筋肉腫、または子宮内膜間質肉腫を除外。
• フェーズII コホート3（その他の固形腫瘍）: KRAS/NRAS/BRAF変異またはMSI-H状態を除外。
• フェーズII コホート4（卵巣がん）およびフェーズIb TCC1727 + オラパリブ錠: 以前の骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病を除外。