Un Ensayo Clínico de Fase Ib/II de Terapia Combinada con TCC1727 en Tumores Sólidos Avanzados

Criterios de inclusión:

• -Participar voluntariamente en este estudio y firmar el formulario de consentimiento informado.
• En el momento de firmar el consentimiento informado, los sujetos deben tener ≥18 años de edad (inclusive).

• Los sujetos deben tener tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente y haber experimentado progresión de la enfermedad tras terapia antitumoral estándar previa; o los sujetos no deben tener terapia estándar disponible, ser intolerantes o rechazar la terapia estándar, o cumplir los requisitos específicos para la fase y grupo correspondientes como se indica a continuación:

  • Fase Ib: Sujetos con tumores sólidos avanzados, recurrentes o refractarios, que pueden incluir (pero no limitarse a) los tipos tumorales específicos de la Fase II.
  • Estudio de Fase II: Según los diferentes grupos de terapia combinada, sujetos con los siguientes tipos tumorales específicos (diferentes cohortes poblacionales):

Grupo TCC1727 combinado con Benmelstobart:

El estudio incluirá sujetos con tumores sólidos avanzados sin terapias estándar, incluyendo pero no limitándose a cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), cáncer de endometrio y otros tumores sólidos avanzados (p. ej., cáncer colorrectal, carcinoma urotelial, cáncer gástrico y cáncer de la unión gastroesofágica):

Cohorte 1 (CPNM): Pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente que sean elegibles para terapia de segunda o tercera línea. Los pacientes deben haber recibido terapia previa con un régimen que contenga anti-PD-(L)1 (ya sea en monoterapia o en combinación) y un régimen doble a base de platino para CPNM localmente avanzado o metastásico.

Subgrupo 1: Mutación ATM. Subgrupo 2: Tipo salvaje ATM, con o sin otros defectos funcionales de DDR.

Cohorte 2 (Cáncer de endometrio): Pacientes con cáncer de endometrio avanzado recurrente o metastásico confirmado histopatológicamente que hayan recibido al menos una quimioterapia previa a base de platino y terapia con inhibidor del punto de control inmunológico (PD-1 o PD-L1) (se permite terapia secuencial o concurrente; la terapia secuencial se refiere a quimioterapia a base de platino seguida de terapia de mantenimiento con inhibidor del punto de control inmunológico).

Subgrupo 1: Defecto funcional de DDR, tipo salvaje o mutado ATM. Subgrupo 2: Funcionalidad normal de DDR.

Cohorte 3 (Otros tumores sólidos avanzados): Pacientes con tumores malignos sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente que hayan fallado a la terapia estándar, sean intolerantes a la terapia estándar, no tengan terapia estándar disponible o para quienes la terapia estándar sea actualmente inadecuada.

Subgrupo 1: Defecto funcional de DDR, tipo salvaje o mutado ATM. Subgrupo 2: Funcionalidad normal de DDR.

Grupo TCC1727 combinado con Comprimidos de Olaparib:

El estudio incluirá sujetos con cáncer de ovario recurrente confirmado histopatológicamente:

Cohorte 4 (Cáncer de ovario): Sujetos con cáncer epitelial de ovario recurrente, cáncer peritoneal primario o cáncer de trompa de Falopio confirmados histopatológicamente:

Subgrupo 1: Sujetos que hayan experimentado progresión de la enfermedad tras terapia previa con Comprimidos de Olaparib (mantenimiento o terapia posterior). Los sujetos no deben haber recibido tratamiento adicional tras progresión con Comprimidos de Olaparib.

Subgrupo 2: Sujetos que no hayan recibido Comprimidos de Olaparib y tengan enfermedad primaria resistente/refractaria al platino (recurrencia dentro de los 6 meses posteriores a la última terapia a base de platino). Los sujetos deben haber recibido ≤3 líneas previas de terapia desde el desarrollo de resistencia al platino.

Grupo TCC1727 combinado con Hidrocloruro de Topotecán para Inyección:

El estudio incluirá sujetos con cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) confirmado histopatológica o citológicamente:

Cohorte 5 (CPCP): Sujetos que hayan progresado tras quimioterapia a base de platino combinada con terapia PD-(L)1, o sujetos con CPCP en estadio extenso que hayan recaído o progresado dentro de ≤6 meses tras terapia de primera línea.

• Al menos una lesión medible (según RECIST v1.1; las lesiones tratadas previamente con terapia local pueden considerarse lesiones diana si muestran progresión clara según RECIST v1.1).
• Los sujetos deben proporcionar muestras suficientes de tejido tumoral, incluyendo pero no limitándose a especímenes frescos (preferidos) o tejido tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFPE) obtenido dentro de aproximadamente 24 meses antes de la aleatorización, portaobjetos FFPE no teñidos, o tejido de biopsia con aguja gruesa para pruebas de biomarcadores.
• Puntuación del estado funcional ECOG de 0-1 dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Supervivencia esperada ≥12 semanas.
• Capacidad para tragar comprimidos enteros y mantener este método de administración.

• Función orgánica dentro de los siguientes rangos dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio (sin terapia con componentes sanguíneos o factores de crecimiento dentro de los 14 días previos a la primera dosis):

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10⁹/L;
  2. Recuento de leucocitos (RL) ≥3,0 × 10⁹/L;
  3. Recuento de plaquetas ≥100 × 10⁹/L;
  4. Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L;
  5. Albúmina sérica ≥30 g/L;
  6. Bilirrubina total ≤1,5 × LSN (≤2,0 × LSN para carcinoma hepatocelular o sujetos con metástasis hepáticas);
  7. ALT y AST ≤3 × LSN (≤5,0 × LSN para carcinoma hepatocelular o sujetos con metástasis hepáticas);
  8. Fosfatasa alcalina (FA) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN si hay metástasis óseas);
  9. Creatinina sérica ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (CrCL) ≥60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault);
  10. TTPA ≤1,5 × LSN e INR o TP ≤1,5 × LSN (para sujetos que no reciben terapia anticoagulante);
  11. QTc <450 ms (hombre) o <470 ms (mujer), FEVI ≥50%.
• Para sujetos femeninos no esterilizados o fértiles, se debe usar anticoncepción médicamente aprobada (p. ej., dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales o preservativos) durante el estudio y durante 6 meses tras la última dosis. Las sujetos femeninas no esterilizadas deben tener una prueba de HCG sérica negativa dentro de las 72 horas previas a la primera dosis y no deben estar amamantando. Los sujetos masculinos con parejas fértiles deben usar anticoncepción efectiva durante el estudio y durante 3 meses tras la última dosis.

Criterios de exclusión:

• Tumores primarios conocidos del sistema nervioso central (SNC) (incluyendo tumores meníngeos); metástasis cerebrales sintomáticas, compresión medular, meningitis carcinomatosa o metástasis del SNC no controladas. Excepciones: Sujetos con metástasis del SNC completamente resecadas y/o irradiadas que estén estables o mejoradas durante ≥4 semanas antes del cribado (sin evidencia de edema cerebral y sin necesidad de corticosteroides o anticonvulsivos). También se permiten metástasis cerebrales asintomáticas <1 cm de diámetro sin edema circundante.
• Cirugía mayor, radioterapia, quimioterapia u otra terapia antitumoral de investigación completada <4 semanas antes de la primera dosis (excepciones: terapia antitumoral de molécula pequeña completada >5 vidas medias o >10 días antes de la primera dosis, lo que sea más largo; radioterapia paliativa completada >2 semanas antes de la primera dosis).
• Uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días previos a la primera dosis (p. ej., rifampicina, rifapentina, hierba de San Juan, carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, voriconazol, atazanavir, ritonavir, saquinavir, zumo de pomelo).
• Cualquier toxicidad no resuelta ≥Grado 2 (según CTCAE v5.0) de terapia antitumoral previa (excepto alopecia, pigmentación o anomalías de laboratorio que cumplan criterios de inclusión).
• Incapacidad para tragar comprimidos, disfunción gastrointestinal o cualquier condición que pueda afectar la absorción del fármaco (según criterio del investigador).

• Enfermedades graves no controladas, incluyendo:

  1. Hipertensión mal controlada (PA sistólica ≥150 mmHg o PA diastólica ≥100 mmHg);
  2. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 6 meses previos a la primera dosis (p. ej., infarto de miocardio, angina grave/inestable, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva ≥Grado 2 [clasificación NYHA]);
  3. Arritmia (≥Grado 2 según CTCAE v5.0, incluyendo QTcF ≥450 ms [hombre] o ≥470 ms [mujer]);
  4. Fiebre inexplicada ≥38,5°C dentro de los 14 días previos a la primera dosis o infección activa que requiera terapia sistémica;
  5. Hepatitis viral activa (ADN del VHB ≥500 UI/mL para sujetos HBsAg-positivos y/o anti-HBc-positivos; ARN del VHC positivo para sujetos anti-VHC positivos; se requiere terapia antiviral para sujetos VHB/VHC positivos elegibles);
  6. Sífilis activa;
  7. Tuberculosis activa;
  8. Inmunodeficiencia (p. ej., VIH-positivo, inmunodeficiencia congénita/adquirida, historial de trasplante de órganos);
  9. Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas >10 mmol/L).
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico, ascitis o ascitis recurrente que requiera drenaje dentro de los 28 días previos a la primera dosis.
• Síntomas o tendencia hemorrágica significativa dentro de los 3 meses previos a la primera dosis.
• Terapia crónica con corticosteroides sistémicos (>10 mg equivalente de prednisona diario) o terapia inmunosupresora dentro de los 14 días previos a la primera dosis.
• Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico en los últimos 2 años (p. ej., inmunomoduladores, corticosteroides, inmunosupresores). Se permite terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina, reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia suprarrenal/hipofisaria). (Aplica solo a grupos de Fase Ib y Fase II TCC1727 + Benmelstobart.)
• Historial de reacciones alérgicas graves a los fármacos del estudio o sus excipientes.
• Otras neoplasias malignas dentro de los 3 años previos al cribado (excepto carcinoma de células basales curado, carcinoma cervical in situ o carcinoma papilar de tiroides).
• Eventos adversos inmunomediados (EAim) previos ≥Grado 3 o interrupción permanente debido a EAim durante terapia anti-PD-(L)1.
• Tratamiento previo con TCC1727, otros inhibidores de ATR o inhibidores del punto de control del ciclo celular (p. ej., inhibidores de ATM, inhibidores de WEE1, inhibidores de CHK1/CHK2).
• Otras enfermedades físicas/mentales graves o factores que puedan aumentar el riesgo del estudio o interferir con los resultados, o cualquier condición considerada inadecuada por el investigador.

Exclusiones adicionales:

• Fase II Cohorte 1 (CPNM): Excluir sujetos con mutaciones conocidas de EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET o RAS; excluir histología mixta CPNM/CPCP.
• Fase II Cohorte 2 (Cáncer de endometrio): Excluir carcinosarcoma uterino, leiomiosarcoma endometrial o sarcoma estromal endometrial.
• Fase II Cohorte 3 (Otros tumores sólidos): Excluir mutaciones KRAS/NRAS/BRAF o estado MSI-H.
• Fase II Cohorte 4 (Cáncer de ovario) y Fase Ib TCC1727 + Comprimidos de Olaparib: Excluir síndrome mielodisplásico previo o leucemia mieloide aguda.