Faza Ib/II badania klinicznego terapii skojarzonej TCC1727 w zaawansowanych nowotworach litych

Kryteria włączenia:

• Dobrowolny udział w badaniu i podpisanie formularza świadomej zgody.
• W momencie podpisywania świadomej zgody uczestnicy muszą mieć ≥18 lat (włącznie).

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzone zaawansowane lub przerzutowe guzy lite oraz doświadczyć progresji choroby po wcześniejszej standardowej terapii przeciwnowotworowej; lub uczestnicy nie mogą mieć dostępnej standardowej terapii, być nietolerujący standardowej terapii, odmówić standardowej terapii lub spełniać specyficzne wymagania dla odpowiedniej fazy i grupy jak poniżej:

  • Faza Ib: Uczestnicy z zaawansowanymi, nawracającymi lub opornymi guzami litymi, które mogą obejmować (ale nie ograniczają się do) specyficznych typów nowotworów z fazy II.
  • Badanie fazy II: Na podstawie różnych grup terapii kombinowanej, uczestnicy z następującymi specyficznymi typami nowotworów (różne kohorty populacyjne):

TCC1727 w połączeniu z grupą Benmelstobart:

Badanie obejmie uczestników z zaawansowanymi guzami litymi bez standardowych terapii, w tym, ale nie ograniczając się do niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), raka endometrium i innych zaawansowanych guzów litych (np. raka jelita grubego, raka urotelialnego, raka żołądka i raka połączenia żołądkowo-przełykowego):

Kohorta 1 (NSCLC): Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC, którzy kwalifikują się do terapii drugiej lub trzeciej linii. Pacjenci musieli otrzymać wcześniejszą terapię zawierającą schemat anty-PD-(L)1 (jako monoterapia lub w kombinacji) oraz schemat oparty na platynie w podwójnej kombinacji dla miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC.

Podgrupa 1: Mutacja ATM. Podgrupa 2: Typ dziki ATM, z lub bez innych defektów funkcjonalnych DDR.

Kohorta 2 (Rak endometrium): Pacjenci z histopatologicznie potwierdzonym nawracającym lub przerzutowym zaawansowanym rakiem endometrium, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą chemioterapię opartą na platynie i terapię inhibitorem punktu kontrolnego immunologicznego (PD-1 lub PD-L1) (dopuszczalna terapia sekwencyjna lub równoczesna; terapia sekwencyjna odnosi się do chemioterapii opartej na platynie, a następnie terapii podtrzymującej inhibitorem punktu kontrolnego).

Podgrupa 1: Defekt funkcjonalny DDR, typ dziki lub zmutowany ATM. Podgrupa 2: Funkcjonalnie normalny DDR.

Kohorta 3 (Inne zaawansowane guzy lite): Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonymi zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi, u których standardowa terapia zawiodła, są nietolerujący standardowej terapii, nie mają dostępnej standardowej terapii lub dla których standardowa terapia jest obecnie nieodpowiednia.

Podgrupa 1: Defekt funkcjonalny DDR, typ dziki lub zmutowany ATM. Podgrupa 2: Funkcjonalnie normalny DDR.

TCC1727 w połączeniu z grupą tabletek Olaparib:

Badanie obejmie uczestników z histopatologicznie potwierdzonym nawracającym rakiem jajnika:

Kohorta 4 (Rak jajnika): Uczestnicy z histopatologicznie potwierdzonym nawracającym nabłonkowym rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu:

Podgrupa 1: Uczestnicy, u których wystąpiła progresja choroby po wcześniejszej terapii tabletkami Olaparib (terapia podtrzymująca lub późniejsza). Uczestnicy nie mogą otrzymać dalszego leczenia po progresji na tabletkach Olaparib.

Podgrupa 2: Uczestnicy, którzy nie otrzymali tabletek Olaparib i mają pierwotną chorobę oporną/oporną na platynę (nawrót w ciągu 6 miesięcy od ostatniej terapii opartej na platynie). Uczestnicy musieli otrzymać ≤3 wcześniejsze linie terapii od rozwinięcia oporności na platynę.

TCC1727 w połączeniu z grupą wstrzykiwanego chlorowodorku topotekanu:

Badanie obejmie uczestników z histopatologicznie lub cytologicznie potwierdzonym drobnokomórkowym rakiem płuca (SCLC):

Kohorta 5 (SCLC): Uczestnicy, u których wystąpiła progresja po chemioterapii opartej na platynie w połączeniu z terapią PD-(L)1, lub uczestnicy z rozległym stadium SCLC, u których wystąpił nawrót lub progresja w ciągu ≤6 miesięcy po terapii pierwszej linii.

• Co najmniej jedna mierzalna zmiana (zgodnie z RECIST v1.1; zmiany wcześniej leczone miejscowo mogą być uznane za zmiany docelowe, jeśli wykazują wyraźną progresję zgodnie z RECIST v1.1).
• Uczestnicy muszą dostarczyć wystarczające próbki tkanki nowotworowej, w tym, ale nie ograniczając się do świeżych próbek (preferowane) lub tkanki nowotworowej utrwalonej formaliną i zatopionej w parafinie (FFPE) uzyskanej w ciągu około 24 miesięcy przed randomizacją, niebarwionych szkiełek FFPE lub tkanki z biopsji rdzeniowej do testów biomarkerów.
• Wynik stanu sprawności ECOG 0-1 w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.
• Oczekiwana przeżywalność ≥12 tygodni.
• Zdolność do połykania tabletek w całości i utrzymania tej metody podawania.

• Funkcja narządów w następujących zakresach w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego (brak terapii składnikami krwi lub czynnikami wzrostu w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką):

  1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;
  2. Liczba białych krwinek (WBC) ≥3,0 × 10⁹/L;
  3. Liczba płytek krwi ≥100 × 10⁹/L;
  4. Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L;
  5. Albumina surowicy ≥30 g/L;
  6. Całkowita bilirubina ≤1,5 × ULN (≤2,0 × ULN dla raka wątrobowokomórkowego lub uczestników z przerzutami do wątroby);
  7. ALT i AST ≤3 × ULN (≤5,0 × ULN dla raka wątrobowokomórkowego lub uczestników z przerzutami do wątroby);
  8. Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN jeśli obecne przerzuty do kości);
  9. Kreatynina surowicy ≤1,5 × ULN lub klirens kreatyniny (CrCL) ≥60 mL/min (wzór Cockcrofta-Gaulta);
  10. APTT ≤1,5 × ULN i INR lub PT ≤1,5 × ULN (dla uczestników nieotrzymujących terapii przeciwzakrzepowej);
  11. QTc <450 ms (mężczyźni) lub <470 ms (kobiety), LVEF ≥50%.
• Dla niesterylizowanych lub płodnych uczestniczek płci żeńskiej, medycznie zatwierdzona antykoncepcja (np. wkładka domaciczna, doustne środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) musi być stosowana podczas badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce. Niesterylizowane uczestniczki płci żeńskiej muszą mieć negatywny test HCG w surowicy w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką i nie mogą karmić piersią. Uczestnicy płci męskiej z płodnymi partnerkami muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez 3 miesiące po ostatniej dawce.

Kryteria wykluczenia:

• Znane pierwotne guzy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (w tym oponiaki); objawowe przerzuty do mózgu, ucisk rdzenia kręgowego, zapalenie opon mózgowych nowotworowe lub niekontrolowane przerzuty do OUN. Wyjątki: Uczestnicy z całkowicie wyciętymi i/lub napromieniowanymi przerzutami do OUN, które są stabilne lub poprawione przez ≥4 tygodnie przed badaniem przesiewowym (brak dowodów na obrzęk mózgu i brak potrzeby kortykosteroidów lub leków przeciwdrgawkowych). Bezobjawowe przerzuty do mózgu <1 cm średnicy bez otaczającego obrzęku są również dopuszczalne.
• Duża operacja, radioterapia, chemioterapia lub inna badana terapia przeciwnowotworowa zakończona <4 tygodnie przed pierwszą dawką (wyjątki: terapia przeciwnowotworowa małymi cząsteczkami zakończona >5 okresów półtrwania lub >10 dni przed pierwszą dawką, w zależności od tego, co jest dłuższe; paliatywna radioterapia zakończona >2 tygodnie przed pierwszą dawką).
• Stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką (np. ryfampicyna, ryfapentyna, dziurawiec, karbamazepina, fenytoina, barbiturany, ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, worykonazol, atazanawir, rytonawir, sakwinawir, sok grejpfrutowy).
• Jakiekolwiek nierozwiązane toksyczności ≥stopnia 2 (zgodnie z CTCAE v5.0) z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem łysienia, pigmentacji lub nieprawidłowości laboratoryjnych spełniających kryteria włączenia).
• Niezdolność do połykania tabletek, dysfunkcja przewodu pokarmowego lub jakikolwiek stan, który może wpływać na wchłanianie leku (według oceny badacza).

• Niekontrolowane ciężkie choroby, w tym:

  1. Słabo kontrolowane nadciśnienie (skurczowe RR ≥150 mmHg lub rozkurczowe RR ≥100 mmHg);
  2. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką (np. zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, udar, ≥stopień 2 zastoinowej niewydolności serca [klasyfikacja NYHA]);
  3. Arytmia (≥stopień 2 zgodnie z CTCAE v5.0, w tym QTcF ≥450 ms [mężczyźni] lub ≥470 ms [kobiety]);
  4. Niewyjaśniona gorączka ≥38,5°C w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką lub aktywna infekcja wymagająca terapii systemowej;
  5. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby (HBV DNA ≥500 IU/mL dla uczestników HBsAg-dodatnich i/lub anty-HBc-dodatnich; HCV RNA-dodatni dla uczestników anty-HCV-dodatnich; terapia przeciwwirusowa wymagana dla kwalifikujących się uczestników HBV/HCV-dodatnich);
  6. Aktywna kiła;
  7. Aktywna gruźlica;
  8. Niedobór odporności (np. HIV-dodatni, wrodzony/nabyty niedobór odporności, historia przeszczepu narządu);
  9. Słabo kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo >10 mmol/L).
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze lub nawracające wodobrzusze wymagające drenażu w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką.
• Znaczące objawy krwawienia lub skłonność do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką.
• Przewlekła systemowa terapia kortykosteroidami (>10 mg ekwiwalentu prednizonu dziennie) lub terapia immunosupresyjna w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (np. immunomodulatory, kortykosteroidy, immunosupresanty). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina, fizjologiczna zastępcza terapia kortykosteroidami dla niewydolności nadnerczy/przysadki) jest dopuszczalna. (Dotyczy tylko fazy Ib i grup fazy II TCC1727 + Benmelstobart.)
• Historia ciężkich reakcji alergicznych na leki badane lub ich składniki pomocnicze.
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym (z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego, raka szyjki macicy in situ lub brodawkowatego raka tarczycy).
• Wcześniejsze niepożądane odczyny immunologiczne (imAEs) ≥stopnia 3 lub trwałe przerwanie z powodu imAEs podczas terapii anty-PD-(L)1.
• Wcześniejsze leczenie TCC1727, innymi inhibitorami ATR lub inhibitorami punktów kontrolnych cyklu komórkowego (np. inhibitorami ATM, inhibitorami WEE1, inhibitorami CHK1/CHK2).
• Inne ciężkie choroby fizyczne/psychiczne lub czynniki, które mogą zwiększać ryzyko badania lub zakłócać wyniki, lub jakikolwiek stan uznany za nieodpowiedni przez badacza.

Dodatkowe wykluczenia:

• Faza II Kohorta 1 (NSCLC): Wyklucz uczestników ze znanymi mutacjami EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET lub RAS; wyklucz mieszaną histologię NSCLC/SCLC.
• Faza II Kohorta 2 (Rak endometrium): Wyklucz raka mięsakowatego macicy, mięśniakomięsaka trzonu macicy lub mięsaka podścieliskowego endometrium.
• Faza II Kohorta 3 (Inne guzy lite): Wyklucz mutacje KRAS/NRAS/BRAF lub status MSI-H.
• Faza II Kohorta 4 (Rak jajnika) & Faza Ib TCC1727 + tabletki Olaparib: Wyklucz wcześniejszy zespół mielodysplastyczny lub ostrą białaczkę szpikową.