Un essai clinique de phase Ib/II de la thérapie combinée TCC1727 dans les tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion :

• - Participer volontairement à cette étude et signer le formulaire de consentement éclairé.
• Au moment de la signature du consentement éclairé, les sujets doivent être âgés de ≥18 ans (inclus).

• Les sujets doivent avoir des tumeurs solides avancées ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement et avoir connu une progression de la maladie après un traitement antitumoral standard antérieur ; ou les sujets ne doivent pas avoir de traitement standard disponible, être intolérants au traitement standard ou le refuser, ou répondre aux exigences spécifiques pour la phase et le groupe correspondants comme suit :

  • Phase Ib : Sujets atteints de tumeurs solides avancées, récurrentes ou réfractaires, qui peuvent inclure (sans s'y limiter) les types tumoraux spécifiques de la phase II.
  • Étude de phase II : Basée sur différents groupes de thérapie combinée, sujets présentant les types tumoraux spécifiques suivants (différentes cohortes de population) :

Groupe TCC1727 combiné avec Benmelstobart :

L'étude recrutera des sujets atteints de tumeurs solides avancées sans thérapies standard, y compris mais sans s'y limiter au cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), au cancer de l'endomètre et autres tumeurs solides avancées (par exemple, cancer colorectal, carcinome urothélial, cancer gastrique et cancer de la jonction gastro-œsophagienne) :

Cohorte 1 (CPNPC) : Patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement, éligibles pour un traitement de deuxième ou troisième ligne. Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur avec un régime contenant un anti-PD-(L)1 (en monothérapie ou en combinaison) et un régime double à base de platine pour un CPNPC localement avancé ou métastatique.

Sous-groupe 1 : Mutation ATM. Sous-groupe 2 : ATM de type sauvage, avec ou sans autres défauts fonctionnels de DDR.

Cohorte 2 (Cancer de l'endomètre) : Patients atteints d'un cancer de l'endomètre avancé récurrent ou métastatique confirmé histopathologiquement, ayant reçu au moins une chimiothérapie à base de platine antérieure et un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (PD-1 ou PD-L1) (thérapie séquentielle ou concomitante autorisée ; la thérapie séquentielle fait référence à une chimiothérapie à base de platine suivie d'un traitement d'entretien par inhibiteur de point de contrôle immunitaire).

Sous-groupe 1 : Défaut fonctionnel de DDR, ATM de type sauvage ou muté. Sous-groupe 2 : DDR fonctionnellement normal.

Cohorte 3 (Autres tumeurs solides avancées) : Patients atteints de tumeurs solides malignes avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement, ayant échoué à un traitement standard, intolérants au traitement standard, sans traitement standard disponible ou pour lesquels le traitement standard est actuellement inadapté.

Sous-groupe 1 : Défaut fonctionnel de DDR, ATM de type sauvage ou muté. Sous-groupe 2 : DDR fonctionnellement normal.

Groupe TCC1727 combiné avec les comprimés d'Olaparib :

L'étude recrutera des sujets atteints d'un cancer de l'ovaire récurrent confirmé histopathologiquement :

Cohorte 4 (Cancer de l'ovaire) : Sujets atteints d'un cancer épithélial de l'ovaire récurrent, d'un cancer péritonéal primaire ou d'un cancer de la trompe de Fallope confirmé histopathologiquement :

Sous-groupe 1 : Sujets ayant connu une progression de la maladie après un traitement antérieur par comprimés d'Olaparib (traitement d'entretien ou thérapie ultérieure). Les sujets ne doivent pas avoir reçu de traitement supplémentaire après progression sous comprimés d'Olaparib.

Sous-groupe 2 : Sujets n'ayant pas reçu de comprimés d'Olaparib et présentant une maladie primaire résistante/réfractaire au platine (récidive dans les 6 mois suivant la dernière thérapie à base de platine). Les sujets doivent avoir reçu ≤3 lignes de traitement antérieures depuis le développement de la résistance au platine.

Groupe TCC1727 combiné avec le chlorhydrate de topotécane pour injection :

L'étude recrutera des sujets atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) confirmé histopathologiquement ou cytologiquement :

Cohorte 5 (CPPC) : Sujets ayant progressé après une chimiothérapie à base de platine combinée à une thérapie PD-(L)1, ou sujets atteints d'un CPPC de stade étendu ayant récidivé ou progressé dans les ≤6 mois après un traitement de première ligne.

• Au moins une lésion mesurable (selon RECIST v1.1 ; les lésions précédemment traitées par thérapie locale peuvent être considérées comme des lésions cibles si elles montrent une progression claire selon RECIST v1.1).
• Les sujets doivent fournir des échantillons de tissu tumoral suffisants, y compris mais sans s'y limiter à des spécimens frais (préférés) ou du tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) obtenu dans les 24 mois environ avant la randomisation, des lames FFPE non colorées, ou du tissu de biopsie par aiguille pour les tests de biomarqueurs.
• Score de performance ECOG de 0-1 dans les 7 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
• Espérance de vie ≥12 semaines.
• Capacité à avaler les comprimés entiers et à maintenir cette méthode d'administration.

• Fonction organique dans les limites suivantes dans les 7 jours précédant la première dose du médicament de l'étude (pas de thérapie par composants sanguins ou facteurs de croissance dans les 14 jours précédant la première dose) :

  1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L ;
  2. Numération des globules blancs (WBC) ≥3,0 × 10⁹/L ;
  3. Numération plaquettaire ≥100 × 10⁹/L ;
  4. Hémoglobine (Hb) ≥90 g/L ;
  5. Albumine sérique ≥30 g/L ;
  6. Bilirubine totale ≤1,5 × LSN (≤2,0 × LSN pour le carcinome hépatocellulaire ou les sujets avec métastases hépatiques) ;
  7. ALT et AST ≤3 × LSN (≤5,0 × LSN pour le carcinome hépatocellulaire ou les sujets avec métastases hépatiques) ;
  8. Phosphatase alcaline (ALP) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN si des métastases osseuses sont présentes) ;
  9. Créatinine sérique ≤1,5 × LSN ou clairance de la créatinine (CrCL) ≥60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ;
  10. TCA ≤1,5 × LSN et INR ou TP ≤1,5 × LSN (pour les sujets ne recevant pas de traitement anticoagulant) ;
  11. QTc <450 ms (homme) ou <470 ms (femme), FEVG ≥50%.
• Pour les sujets féminins non stérilisés ou fertiles, une contraception médicalement approuvée (par exemple, dispositif intra-utérin, contraceptifs oraux ou préservatifs) doit être utilisée pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose. Les sujets féminins non stérilisés doivent avoir un test HCG sérique négatif dans les 72 heures avant la première dose et ne doivent pas allaiter. Les sujets masculins avec des partenaires fertiles doivent utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose.

Critères d'exclusion :

• Tumeurs primaires connues du système nerveux central (SNC) (y compris les tumeurs des méninges) ; métastases cérébrales symptomatiques, compression médullaire, méningite carcinomateuse ou métastases du SNC non contrôlées. Exceptions : Sujets avec des métastases du SNC complètement réséquées et/ou irradiées qui sont stables ou améliorées pendant ≥4 semaines avant le dépistage (pas d'évidence d'œdème cérébral et pas besoin de corticostéroïdes ou d'anticonvulsivants). Les métastases cérébrales asymptomatiques de diamètre <1 cm sans œdème environnant sont également autorisées.
• Chirurgie majeure, radiothérapie, chimiothérapie ou autre thérapie antitumorale expérimentale terminée <4 semaines avant la première dose (exceptions : thérapie antitumorale à petites molécules terminée >5 demi-vies ou >10 jours avant la première dose, selon la plus longue période ; radiothérapie palliative terminée >2 semaines avant la première dose).
• Utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant la première dose (par exemple, rifampicine, rifapentine, millepertuis, carbamazépine, phénytoïne, barbituriques, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, voriconazole, atazanavir, ritonavir, saquinavir, jus de pamplemousse).
• Toute toxicité non résolue de grade ≥2 (selon CTCAE v5.0) d'un traitement antitumoral antérieur (sauf alopécie, pigmentation ou anomalies de laboratoire répondant aux critères d'inclusion).
• Incapacité à avaler les comprimés, dysfonction gastro-intestinale ou toute condition pouvant affecter l'absorption du médicament (selon l'appréciation de l'investigateur).

• Maladies sévères non contrôlées, incluant :

  1. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg) ;
  2. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose (par exemple, infarctus du myocarde, angine sévère/instable, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque congestive de grade ≥2 [classification NYHA]) ;
  3. Arythmie (grade ≥2 selon CTCAE v5.0, incluant QTcF ≥450 ms [homme] ou ≥470 ms [femme]) ;
  4. Fièvre inexpliquée ≥38,5°C dans les 14 jours précédant la première dose ou infection active nécessitant un traitement systémique ;
  5. Hépatite virale active (ADN du VHB ≥500 UI/mL pour les sujets HBsAg-positifs et/ou anti-HBc-positifs ; ARN du VHC positif pour les sujets anti-VHC positifs ; traitement antiviral requis pour les supositifs VHB/VHC éligibles) ;
  6. Syphilis active ;
  7. Tuberculose active ;
  8. Immunodéficience (par exemple, VIH-positif, immunodéficience congénitale/acquis, antécédent de transplantation d'organe) ;
  9. Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun >10 mmol/L).
• Épanchement pleural, épanchement péricardique, ascite non contrôlés ou ascite récurrente nécessitant un drainage dans les 28 jours précédant la première dose.
• Symptômes ou tendance hémorragique significatifs dans les 3 mois précédant la première dose.
• Traitement chronique par corticostéroïdes systémiques (>10 mg équivalent prednisone par jour) ou traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années (par exemple, immunomodulateurs, corticostéroïdes, immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline, remplacement physiologique par corticostéroïdes pour insuffisance surrénale/hypophysaire) est autorisé. (S'applique uniquement aux groupes Phase Ib et Phase II TCC1727 + Benmelstobart.)
• Antécédent de réactions allergiques sévères aux médicaments de l'étude ou à leurs excipients.
• Autres tumeurs malignes dans les 3 ans précédant le dépistage (sauf carcinome basocellulaire guéri, carcinome in situ du col de l'utérus ou carcinome papillaire de la thyroïde).
• Événements indésirables immuno-médiés (imAEs) de grade ≥3 antérieurs ou arrêt permanent dû à des imAEs pendant un traitement anti-PD-(L)1.
• Traitement antérieur avec TCC1727, d'autres inhibiteurs d'ATR ou des inhibiteurs de point de contrôle du cycle cellulaire (par exemple, inhibiteurs d'ATM, inhibiteurs de WEE1, inhibiteurs de CHK1/CHK2).
• Autres maladies physiques/mentales sévères ou facteurs pouvant augmenter le risque de l'étude ou interférer avec les résultats, ou toute condition jugée inadaptée par l'investigateur.

Exclusions supplémentaires :

• Phase II Cohorte 1 (CPNPC) : Exclure les sujets avec des mutations connues d'EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET ou RAS ; exclure l'histologie mixte CPNPC/CPPC.
• Phase II Cohorte 2 (Cancer de l'endomètre) : Exclure le carcinosarcome utérin, le léiomyosarcome de l'endomètre ou le sarcome stromal de l'endomètre.
• Phase II Cohorte 3 (Autres tumeurs solides) : Exclure les mutations KRAS/NRAS/BRAF ou le statut MSI-H.
• Phase II Cohorte 4 (Cancer de l'ovaire) & Phase Ib TCC1727 + comprimés d'Olaparib : Exclure les antécédents de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aiguë.