Uno Studio Clinico di Fase Ib/II sulla Terapia di Combinazione con TCC1727 nei Tumori Solidi Avanzati

Criteri di inclusione:

• Partecipare volontariamente a questo studio e firmare il modulo di consenso informato.
• Al momento della firma del consenso informato, i soggetti devono avere un'età ≥18 anni (inclusa).

• I soggetti devono avere tumori solidi avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente e aver sperimentato progressione della malattia dopo precedente terapia antitumorale standard; oppure i soggetti non devono avere una terapia standard disponibile, essere intolleranti o rifiutare la terapia standard, o soddisfare i requisiti specifici per la fase e il gruppo corrispondente come segue:

  • Fase Ib: Soggetti con tumori solidi avanzati, recidivanti o refrattari, che possono includere (ma non sono limitati a) i tipi specifici di tumore della Fase II.
  • Studio di Fase II: In base ai diversi gruppi di terapia combinata, soggetti con i seguenti tipi specifici di tumore (diverse coorti di popolazione):

Gruppo TCC1727 combinato con Benmelstobart:

Lo studio arruolerà soggetti con tumori solidi avanzati privi di terapie standard, inclusi ma non limitati a carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), carcinoma endometriale e altri tumori solidi avanzati (es. carcinoma colorettale, carcinoma uroteliale, carcinoma gastrico e carcinoma della giunzione gastroesofagea):

Cohort 1 (NSCLC): Pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente, idonei per terapia di seconda o terza linea. I pazienti devono aver ricevuto una terapia precedente con un regime contenente anti-PD-(L)1 (come monoterapia o in combinazione) e un regime doppio a base di platino per NSCLC localmente avanzato o metastatico.

Sottogruppo 1: Mutazione ATM. Sottogruppo 2: ATM wild-type, con o senza altri difetti funzionali DDR.

Cohort 2 (Carcinoma Endometriale): Pazienti con carcinoma endometriale avanzato recidivante o metastatico confermato istopatologicamente, che hanno ricevuto almeno una precedente chemioterapia a base di platino e terapia con inibitore del checkpoint immunitario (PD-1 o PD-L1) (terapia sequenziale o concomitante consentita; la terapia sequenziale si riferisce a chemioterapia a base di platino seguita da terapia di mantenimento con inibitore del checkpoint immunitario).

Sottogruppo 1: Difetto funzionale DDR, ATM wild-type o mutato. Sottogruppo 2: Funzionalità DDR normale.

Cohort 3 (Altri Tumori Solidi Avanzati): Pazienti con tumori solidi maligni avanzati confermati istologicamente o citologicamente, che hanno fallito la terapia standard, sono intolleranti alla terapia standard, non hanno terapia standard disponibile o per i quali la terapia standard è attualmente inadatta.

Sottogruppo 1: Difetto funzionale DDR, ATM wild-type o mutato. Sottogruppo 2: Funzionalità DDR normale.

Gruppo TCC1727 combinato con Compresse di Olaparib:

Lo studio arruolerà soggetti con carcinoma ovarico recidivante confermato istopatologicamente:

Cohort 4 (Carcinoma Ovarico): Soggetti con carcinoma ovarico epiteliale recidivante, carcinoma peritoneale primario o carcinoma delle tube di Falloppio confermati istopatologicamente:

Sottogruppo 1: Soggetti che hanno sperimentato progressione della malattia dopo precedente terapia con Compresse di Olaparib (mantenimento o terapia successiva). I soggetti non devono aver ricevuto ulteriori trattamenti dopo progressione con Compresse di Olaparib.

Sottogruppo 2: Soggetti che non hanno ricevuto Compresse di Olaparib e hanno malattia primaria resistente/refrattaria al platino (recidiva entro 6 mesi dall'ultima terapia a base di platino). I soggetti devono aver ricevuto ≤3 linee di terapia precedenti dallo sviluppo della resistenza al platino.

Gruppo TCC1727 combinato con Idrocloruro di Topotecano per iniezione:

Lo studio arruolerà soggetti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) confermato istopatologicamente o citologicamente:

Cohort 5 (SCLC): Soggetti che hanno progredito dopo chemioterapia a base di platino combinata con terapia PD-(L)1, o soggetti con SCLC in stadio esteso che hanno avuto recidiva o progressione entro ≤6 mesi dopo terapia di prima linea.

• Almeno una lesione misurabile (secondo RECIST v1.1; lesioni precedentemente trattate con terapia locale possono essere considerate lesioni bersaglio se mostrano chiara progressione secondo RECIST v1.1).
• I soggetti devono fornire campioni sufficienti di tessuto tumorale, inclusi ma non limitati a campioni freschi (preferiti) o tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) ottenuto entro circa 24 mesi prima della randomizzazione, vetrini FFPE non colorati o tessuto da biopsia con ago per test biomarcatori.
• Punteggio di performance status ECOG 0-1 entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Sopravvivenza attesa ≥12 settimane.
• Capacità di deglutire le compresse intere e mantenere questo metodo di somministrazione.

• Funzione d'organo entro i seguenti range entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (nessuna terapia con componenti del sangue o fattori di crescita entro 14 giorni prima della prima dose):

  1. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L;
  2. Conteggio dei globuli bianchi (WBC) ≥3.0 × 10⁹/L;
  3. Conteggio delle piastrine ≥100 × 10⁹/L;
  4. Emoglobina (Hb) ≥90 g/L;
  5. Albumina sierica ≥30 g/L;
  6. Bilirubina totale ≤1.5 × ULN (≤2.0 × ULN per carcinoma epatocellulare o soggetti con metastasi epatiche);
  7. ALT e AST ≤3 × ULN (≤5.0 × ULN per carcinoma epatocellulare o soggetti con metastasi epatiche);
  8. Fosfatasi alcalina (ALP) ≤2.5 × ULN (≤5 × ULN se sono presenti metastasi ossee);
  9. Creatinina sierica ≤1.5 × ULN o clearance della creatinina (CrCL) ≥60 mL/min (formula Cockcroft-Gault);
  10. APTT ≤1.5 × ULN e INR o PT ≤1.5 × ULN (per soggetti che non ricevono terapia anticoagulante);
  11. QTc <450 ms (maschio) o <470 ms (femmina), LVEF ≥50%.
• Per soggetti femminili non sterilizzati o fertili, deve essere utilizzata una contraccezione approvata medicalmente (es. dispositivo intrauterino, contraccettivi orali o preservativi) durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose. I soggetti femminili non sterilizzati devono avere un test HCG sierico negativo entro 72 ore prima della prima dose e non devono allattare. I soggetti maschili con partner fertili devono utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

• Tumori primari noti del sistema nervoso centrale (SNC) (inclusi tumori meningei); metastasi cerebrali sintomatiche, compressione midollare, meningite carcinomatosa o metastasi del SNC non controllate. Eccezioni: Soggetti con metastasi del SNC completamente resecate e/o irradiate che sono stabili o migliorate per ≥4 settimane prima dello screening (nessuna evidenza di edema cerebrale e nessun bisogno di corticosteroidi o anticonvulsivanti). Sono consentite anche metastasi cerebrali asintomatiche <1 cm di diametro senza edema circostante.
• Chirurgia maggiore, radioterapia, chemioterapia o altra terapia antitumorale sperimentale completata <4 settimane prima della prima dose (eccezioni: terapia antitumorale a piccole molecole completata >5 emivite o >10 giorni prima della prima dose, qualunque sia più lungo; radioterapia palliativa completata >2 settimane prima della prima dose).
• Uso di forti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 14 giorni prima della prima dose (es. rifampicina, rifapentina, iperico, carbamazepina, fenitoina, barbiturici, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, voriconazolo, atazanavir, ritonavir, saquinavir, succo di pompelmo).
• Qualsiasi tossicità ≥Grado 2 non risolta (secondo CTCAE v5.0) da precedente terapia antitumorale (tranne alopecia, pigmentazione o anomalie di laboratorio che soddisfano i criteri di inclusione).
• Incapacità di deglutire compresse, disfunzione gastrointestinale o qualsiasi condizione che possa influenzare l'assorbimento del farmaco (secondo giudizio dello sperimentatore).

• Malattie gravi non controllate, incluse:

  1. Ipertensione scarsamente controllata (pressione sistolica ≥150 mmHg o pressione diastolica ≥100 mmHg);
  2. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 6 mesi prima della prima dose (es. infarto miocardico, angina grave/instabile, ictus, insufficienza cardiaca congestizia ≥Grado 2 [classificazione NYHA]);
  3. Aritmia (≥Grado 2 secondo CTCAE v5.0, inclusa QTcF ≥450 ms [maschio] o ≥470 ms [femmina]);
  4. Febbre inspiegata ≥38.5°C entro 14 giorni prima della prima dose o infezione attiva che richiede terapia sistemica;
  5. Epatite virale attiva (DNA HBV ≥500 IU/mL per soggetti HBsAg-positivi e/o anti-HBc-positivi; RNA HCV-positivo per soggetti anti-HCV-positivi; terapia antivirale richiesta per soggetti HBV/HCV-positivi idonei);
  6. Sifilide attiva;
  7. Tubercolosi attiva;
  8. Immunodeficienza (es. HIV-positivo, immunodeficienza congenita/acquisita, storia di trapianto d'organo);
  9. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno >10 mmol/L).
• Versamento pleurico, versamento pericardico, ascite non controllati o ascite ricorrente che richiede drenaggio entro 28 giorni prima della prima dose.
• Sintomi di sanguinamento significativo o tendenza entro 3 mesi prima della prima dose.
• Terapia cronica sistemica con corticosteroidi (>10 mg equivalente di prednisone al giorno) o terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose.
• Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (es. immunomodulatori, corticosteroidi, immunosoppressori). È consentita la terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina, sostituzione fisiologica di corticosteroidi per insufficienza surrenalica/ipofisaria). (Si applica solo alla Fase Ib e ai gruppi di Fase II TCC1727 + Benmelstobart.)
• Storia di reazioni allergiche gravi ai farmaci in studio o ai loro eccipienti.
• Altri tumori maligni entro 3 anni prima dello screening (tranne carcinoma basocellulare curato, carcinoma cervicale in situ o carcinoma papillare della tiroide).
• Precedenti eventi avversi immuno-mediati (imAE) ≥Grado 3 o interruzione permanente dovuta a imAE durante terapia anti-PD-(L)1.
• Precedente trattamento con TCC1727, altri inibitori di ATR o inibitori del checkpoint del ciclo cellulare (es. inibitori di ATM, inibitori di WEE1, inibitori di CHK1/CHK2).
• Altre gravi malattie fisiche/mentali o fattori che possono aumentare il rischio dello studio o interferire con i risultati, o qualsiasi condizione ritenuta inadatta dallo sperimentatore.

Ulteriori esclusioni:

• Fase II Cohort 1 (NSCLC): Escludere soggetti con mutazioni note di EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET o RAS; escludere istologia mista NSCLC/SCLC.
• Fase II Cohort 2 (Carcinoma Endometriale): Escludere carcinosarcoma uterino, leiomiosarcoma endometriale o sarcoma stromale endometriale.
• Fase II Cohort 3 (Altri Tumori Solidi): Escludere mutazioni KRAS/NRAS/BRAF o stato MSI-H.
• Fase II Cohort 4 (Carcinoma Ovarico) & Fase Ib TCC1727 + Compresse di Olaparib: Escludere precedente sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta.