Validierung von Taxotere und Adriamycin/Cytoxan (AC) bei Brustkrebspatientinnen (TACAC)

Große klinische Studien haben den Wert einer systemischen adjuvanten Therapie bei der Verringerung des Rezidiv- und Todesrisikos bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium bestätigt. Die Notwendigkeit, Brustkrebspatientinnen zu identifizieren, die von einer adjuvanten Therapie profitieren, während andere von den Nebenwirkungen einer vergeblichen Behandlung verschont werden, treibt die Forschung nach prädiktiven Markern für Chemotherapie-Empfindlichkeit und -Resistenz voran. Im adjuvanten Setting wären extrem große Studien und eine lange Nachbeobachtung erforderlich, um den prädiktiven Wert von Biomarkern für Chemotherapie-Empfindlichkeit oder -Resistenz prospektiv zu validieren. Dies liegt zum Teil daran, dass die Reaktion nicht direkt beobachtbar ist. Die präoperative Chemotherapie bei großen Tumoren (> 3 cm) oder inoperablem Brustkrebs ist gut etabliert und der Behandlungsstandard bei lokal fortgeschrittenem Brustkrebs. Daten aus großen Patientenserien haben gezeigt, dass eine präoperative (neoadjuvante) Chemotherapie zu einer signifikanten Reduktion der Tumorgröße (Downstaging) führt und sowohl die Rate als auch das kosmetische Ergebnis brusterhaltender Operationen verbessert. Es hat sich gezeigt, dass der Grad des Ansprechens auf eine neoadjuvante Therapie ein verbessertes Gesamtüberleben vorhersagt. Dies ist daher ein attraktives Umfeld, um Prädiktoren für das Ansprechen zu untersuchen, da Gewebe aus prätherapeutischen Biopsien zugänglich ist und das Ansprechen des Tumors direkt beobachtbar ist.

In einer frühen Proof-of-Principle-Pilotstudie mit neoadjuvantem Einzelwirkstoff Docetaxol identifizierten wir ein prädiktives Genexpressionsmuster und zeigten mithilfe der Leave-One-Cross-Validierung, einer Methode der internen Validierung, dass das Muster wahrscheinlich genau diskriminiert zwischen Respondern und Non-Respondern (Chang, J.C., et al., Gene expression profiling for the preview of therapy response to docetaxel in Patients with Breast Cancer. Lanzette, 2003. 362(9381): p. 362-9). Eine ähnliche Pilotstudie zu neoadjuvanter AC, die von einem Mitarbeiter in Großbritannien durchgeführt wurde, legt nahe, dass unterschiedliche Profile prädiktiv für das Ansprechen auf AC sind.

Um prädiktive Muster für beide Schemata (T und AC) unter Verwendung einer verbesserten Technologie für die RNA-Präparation und eines größeren, umfassenderen Genexpressions-Arrays definitiv zu bestimmen, führten wir eine randomisierte Phase-II-Studie mit diesen beiden weit verbreiteten Schemata durch (Protokoll H-11624 - EINE RANDOMISIERTE MULTIZENTRISCHE STUDIE MIT NEOADJUVANTEM TAXOTERE UND ADRIAMYCIN/CYTOXAN (AC): EINE BIOLOGISCHE KORRELATIVSTUDIE). Die Studie steht kurz vor dem Abschluss, nachdem mehr als 90 Patienten von erwarteten 120 Patienten rekrutiert wurden. Bisher waren die mit dieser Studie verbundenen Risiken gering, und es traten keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse auf. Die Laborarbeit ist in vollem Gange und gibt alle Hinweise darauf, dass klinisch nützliche Klassifikatoren zur Vorhersage der Behandlungswirksamkeit resultieren werden.