Sorafenib-Studie: Dosierung bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)

Einschlusskriterien:

• Alter > 18 Jahre
• PAH definiert als IPAH, FPAH oder PAH im Zusammenhang mit einer Kollagenose
• Baseline 6 MW > 150 Meter
• PAH, definiert durch Hämodynamik bei Diagnose durch Rechtsherzkatheterisierung, definiert als: mittlerer PAP > 25 mmHg mit einem normalen PCWP < 15 mmHg in Ruhe und einem PVR > 3 Wood-Einheiten
• Erhalten einer konventionellen Therapie wie klinisch indiziert (Sauerstoff, Diuretika, Aldosteronantagonist, Kalziumkanalblocker, Digoxin) mit unveränderter Dosis in den letzten 30 Tagen vor der Aufnahme. Dies schließt Antikoagulanzien (Warfarin) aus, da die Dosis des Patienten möglicherweise nicht stabil ist, wenn der Patient zu Beginn innerhalb von 30 Tagen nach der Aufnahme einen Herzkatheter erhält und Warfarin gehalten wird. Die Dosis von Warfarin muss für 7 Tage stabil oder therapeutisch mit einem INR = 2,0 sein
• Bei intravenöser/subkutaner Gabe von Prostacyclin in stabiler Dosis > 30 Tage
• Wenn die Probanden Sildenafil einnehmen, muss die Dosis > 30 Tage stabil sein
• Innerhalb der letzten 30 Tage muss eine Rechtsherzkatheterisierung mit Prostacyclin + Sildenafil durchgeführt werden. Die Probanden müssen innerhalb von 30 Tagen vor der Herzkatheterisierung eine stabile Medikamentendosis erhalten, und daher dürfen zwischen der Katheterisierung und dem Ausgangswert keine Dosisänderungen der Medikamente vorgenommen werden
• Muss Lungenfunktionstests (PFT) innerhalb von 90 Tagen vor der Einschreibung haben: TLC, FEV1, FVC, DLCO
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Einschreibung eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) anwenden. Die Probanden müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien

• PAH in Verbindung mit allen anderen Ätiologien: HIV, portopulmonale Erkrankung, angeborene Herzfehler
• Patienten mit pulmonaler Hypertonie aufgrund von Thromboembolie, signifikanter interstitieller Lungenerkrankung, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzklappenerkrankung
• Probanden mit (Weltgesundheitsorganisation (WHO) Funktionsklasse IV(19)
• Probanden mit Sklerodermie mit einer Gesamtlungenkapazität (TLC) < 60 % des Sollwerts innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening
• Patienten mit signifikanter obstruktiver Lungenerkrankung mit FEV1/FVC < 80 % des Sollwerts
• Patienten mit Hypotonie, definiert als systolischer Arteriendruck < 90 mmHg zu Studienbeginn
• Patienten mit Bluthochdruck, definiert als systolischer Arteriendruck > 140 mmHg zu Studienbeginn oder diastolischer Arteriendruck > 90 mmHg

• Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, definiert durch die Cockcroft-Gault-Formel:

  • Männlich: Kreatinin-Clearance (ml/min) = (140-Alter) x (Körpergewicht in kg)/ (72x Serum-Kreatinin in mg/dl);
  • Weiblich: Kreatinin-Clearance (ml/min) = 0,85 (140-Alter) x (Körpergewicht in kg)/ (72x Serum-Kreatinin in mg/dl)
• Patienten mit Leberfunktionstests (Transaminasen (AST/ALT), Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase) > 2X Normalwerte
• Probanden mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz oder Krankenhausaufenthalt innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening
• Die Probanden dürfen keine anderen Prüfsubstanzen erhalten
• Patienten mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (Bosentan, Sitaxsentan, Ambrisentan) oder chronischer Arginin-Supplementierung
• Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 45 % oder linksventrikulärer Verkürzungsfraktion < 0,2
• Patienten mit akutem Myokardinfarkt innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening
• Probanden mit Einschränkungen bei der Durchführung von Übungsmaßnahmen (6 MW) aufgrund anderer Bedingungen als PH-assoziierter Dyspnoe/Müdigkeit
• Probanden, die Nitrate für medizinische Probleme einnehmen
• Probanden, die Phosphodiesterase-Inhibitoren (jede Formulierung) gegen erektile Dysfunktion einnehmen
• Patienten mit einer kürzlichen (< 180 Tage) Vorgeschichte einer Lungenembolie, bestätigt durch Beatmungs-/Perfusions-Scan, Angiogramm oder Spiral-CT-Scan
• Schwangere oder stillende Frauen
• Probanden mit einer Vorgeschichte von aktuellem Drogenmissbrauch, einschließlich Alkohol