Eine Studie zu Plitidepsin bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem angioimmunoblastischem T-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige schriftliche Einverständniserklärung des Patienten (sowohl zur Teilnahme an der Studie als auch zur Bereitstellung von Biopsieproben), die vor jedem studienspezifischen Verfahren eingeholt wurde.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
4. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
5. Histologisch bestätigte Diagnose von R/R AITL (Eignung muss durch zentrale pathologische Überprüfung bestätigt werden).
6. Mindestens zweiwöchige Washout-Periode seit dem Ende der letzten Therapie (sechs Wochen für ein vorheriges Nitrosoharnstoff-haltiges Regime), Erholung auf Grad ≤ 1 von allen nicht hämatologischen unerwünschten Ereignissen (AE), die von einer vorherigen Behandlung herrühren (außer Alopezie) .

7. Angemessene Knochenmark- (BM), Nieren-, Leber- und Stoffwechselfunktion (bewertet ≤ 14 Tage vor Aufnahme in die Studie):

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/l. Das ANC-Screening sollte für mindestens eine Woche unabhängig von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) und für mindestens zwei Wochen von pegyliertem G-CSF sein.
   2. Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/l.
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl. Patienten können Erythrozyten (RBC) und/oder Erythropoetin (EPO) und/oder Thrombozytentransfusionen gemäß den institutionellen Richtlinien erhalten.
   4. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × der oberen Normgrenze (ULN).
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   6. Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN (< 5 × ULN bei isoliertem ALP-Anstieg, d. h. ohne ALT/AST- oder Bilirubin-Anstieg).
   7. Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥ 30 ml/Minute (Cockcroft-Gault-Formel).
   8. Kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 × ULN.
   9. Albumin ≥ 2,5 g/dl.
8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb des normalen Bereichs (gemäß institutionellen Standards).

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit Plitidepsin.

2. Begleiterkrankungen/-beschwerden:

   1. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Angina pectoris, Myokardinfarkt, klinisch relevanter Herzklappenerkrankung, unkontrollierter Hypertonie oder dekompensierter Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 12 Monate.
   2. Symptomatische Arrhythmie (ausgenommen Anämie-bedingte Sinustachykardie Grad ≤ 2) oder jede Arrhythmie, die eine fortlaufende Behandlung erfordert, und/oder verlängertes QT-QTc Grad ≥ 2 oder Vorhandensein von instabilem Vorhofflimmern. Patienten mit stabilem Vorhofflimmern, die behandelt werden, sind zugelassen, sofern sie keine anderen kardialen oder verbotenen Arzneimittelausschlusskriterien erfüllen.
   3. Aktive unkontrollierte Infektion. Aktives Hepatitis B- oder C-Virus (HBV oder HCV) oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
   4. Morphologische oder zytologische Merkmale von Myelodysplasie und/oder Aplasie nach Chemotherapie bei der Beurteilung des Knochenmarks (BM).
   5. Myopathie > Grad 2 oder jede klinische Situation, die eine signifikante und anhaltende Erhöhung der CPK verursacht (> 2,5 × ULN in zwei verschiedenen Bestimmungen, die im Abstand von einer Woche durchgeführt wurden).
   6. Einschränkung der Fähigkeit des Patienten, die Behandlungs- oder Nachsorgeanforderungen einzuhalten.
   7. Diagnose eines anderen invasiven Malignoms, sofern nicht für mindestens drei Jahre nach einer Therapie mit kurativer Absicht krankheitsfrei. Patienten mit Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen im Frühstadium, zervikaler intraepithelialer Neoplasie, zervikalem Karzinom in situ oder oberflächlichem Blasenkrebs können nach Ermessen des Prüfarztes zur Teilnahme berechtigt sein.
   8. Jede andere schwere Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an dieser Studie verbundene Risiko wesentlich erhöht.
3. Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS).
4. Frauen, die schwanger sind oder stillen. Fruchtbare Patientinnen (Männer und Frauen), die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Alle Patientinnen (Männer und Frauen) müssen zustimmen, bis zu sechs Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Verhütungsmaßnahme (falls zutreffend) anzuwenden.
5. Begleitmedikation, die Kortikosteroide, Chemotherapie oder eine andere Therapie, die gegen AITL wirkt oder wirken kann, innerhalb der zwei Wochen vor Beginn der Behandlung einschließt. Gleichzeitige Kortikosteroide sind erlaubt, vorausgesetzt, sie werden in einer äquivalenten Prednison-Dosis von ≤ 10 mg täglich verabreicht, nur als Prämedikation für Blutprodukte.
6. Schwere Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, die im Vorjahr vor dem Screening aufgetreten sind.
7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der Plitidepsin-Formulierung