Eine klinische Phase-I-Studie mit OXi4503 bei rezidivierter und refraktärer AML und MDS

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein;

• Die Patienten müssen entweder:

  • AML (de novo oder sekundär und jede WHO-2008-Klassifikation mit Ausnahme von akuter Promyelozytenleukämie), die nach mindestens 1 Zyklus Induktionschemotherapie keine CR oder CRi (IWG 2003) erreicht hat oder nach einer beliebigen Dauer von CR oder CRi einen Rückfall erlitten hat; oder,
  • MDS (RAEB-1 oder RAEB-2 WHO 2008-Klassifikation), das nach mindestens 4 Zyklen Induktionstherapie (z. B. Azacitidin, Decitabin) keine hämatologische Verbesserung (Kriterien der IWG 2006) erzielt hat oder nach einer beliebigen Dauer von CR rezidiviert ist oder PR.;
• Der Leistungsstatus des Patienten muss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2 sein;
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mehr als 14 Tagen haben;
• Die Patienten müssen Gesamtbilirubin ≤ 2 haben;
• Patienten müssen AST- und ALT-Serumspiegel von ≤ 2,5-facher Obergrenze des Normalwerts aufweisen;
• Das Serumkreatinin der Patienten muss kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts sein;
• Patienten müssen PT/INR und PTT im Normalbereich ± 25 % haben;

• Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen vor der Menopause oder nicht chirurgisch steril) können teilnehmen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Muss zustimmen, während der gesamten Studie und für drei Monate nach der letzten Dosis von OXi4503 ärztlich zugelassene Verhütungsmethoden (z. B. Abstinenz, Intrauterinpessar, orales Kontrazeptivum, Doppelbarrieresystem) anzuwenden; Und
  • Muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung in dieser Studie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben;
• Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie ärztlich zugelassene Verhütungsmethoden (z. B. Abstinenz, Kondome, Vasektomie) anzuwenden, und sollten es vermeiden, Kinder für 6 Monate nach der letzten Dosis von OXi4503 zu zeugen;
• Schriftliche Einverständniserklärung, Bereitschaft und Fähigkeit, alle Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Akute Promyelozytenleukämie (APL) mit t(15;17);
• Absolute Myeloblastenzahl im peripheren Blut größer als 25.000/mm3;
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als Blutdruck 140/90 mm Hg trotz maximaler medizinischer Intervention;
• Anamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms oder Torsades de Pointes;
• Pathologische Bradykardie oder Herzblock (ausgenommen Herzblock ersten Grades);
• Verlängertes Ausgangs-QTc, definiert als QTc-Intervall > 470 ms bei Frauen und > 450 ms bei Männern;
• Vorgeschichte ventrikulärer Arrhythmie (ausgenommen vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, PVCs);
• Größerer operativer Eingriff innerhalb von 28 Tagen;
• Instabile Angina pectoris innerhalb von 28 Tagen;
• Myokardinfarkt und/oder neue ST-Hebung oder -Senkung oder neue Q-Zacke im EKG innerhalb von 28 Tagen;
• Jede Geschichte von hämorrhagischem Schlaganfall;
• symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder höher (New York Heart Association Functional Classification);
• Bei voller Dosis Antikoagulation, definiert als Warfarin zur Anhebung der INR auf 2–3, oder Enoxaparin 1 mg/kg zweimal täglich oder unfraktioniertes Heparin zur Anhebung der PTT auf 60–90 Sekunden;
• Schweres hämorrhagisches Ereignis innerhalb von 28 Tagen, das eine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten erfordert;
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie;
• Aktive, unkontrollierte, klinisch signifikante Infektion;
• Jede offene Wunde;
• Schwangere und stillende Patienten sind ausgeschlossen, da die Auswirkungen von OXi4503 auf einen Fötus oder ein stillendes Kind unbekannt sind.
• Behandlung mit einer Krebstherapie (Standard- oder Prüftherapie) innerhalb der letzten 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder weniger als vollständige Erholung (CTCAE-Grad 1) von den klinisch signifikanten toxischen Wirkungen dieser Behandlung. Die Verwendung von Hydroxyharnstoff kann für zwei Wochen nach der Dosierung in Zyklus 1 verwendet werden (z. B. Tage 1–14, die mit Hydroxyharnstoff dosiert werden).

Relative Ausschlusskriterien:

• Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, können teilnehmen, solange ihr Screening-QTc-Intervall die Eignungskriterien erfüllt.