En klinisk fas I-prövning av OXi4503 för återfall och refraktär AML och MDS

Inklusionskriterier:

• Patienter måste vara minst 18 år gamla;

• Patienterna måste ha antingen:

  • AML (de novo eller sekundär, och någon WHO 2008-klassificering exklusive akut promyelocytisk leukemi) som har misslyckats med att uppnå CR eller CRi (IWG 2003) efter minst 1 cykel av induktionskemoterapi, eller som har återfallit efter någon varaktighet av CR eller CRi; eller,
  • MDS (RAEB-1 eller RAEB-2 WHO 2008 klassificering) som har misslyckats med att uppnå någon hematologisk förbättring (IWG 2006 kriterier) efter minst 4 cykler av induktionsterapi (t.ex. azacitidin, decitabin), eller har återfall efter någon varaktighet av CR eller PR.;
• Patientprestationsstatus måste vara Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 eller 2;
• Patienter måste ha en förväntad livslängd på mer än 14 dagar;
• Patienterna måste ha totalt bilirubin ≤ 2;
• Patienterna måste ha AST- och ALAT-nivåer i serum ≤ 2,5 gånger den övre normalgränsen;
• Patienter måste ha serumkreatinin mindre än eller lika med 2,5 gånger den övre normalgränsen;
• Patienterna måste ha PT/INR och PTT inom normalområdet ± 25 %;

• Kvinnor i fertil ålder (dvs kvinnor som är premenopausala eller inte kirurgiskt sterila) kan delta, förutsatt att de uppfyller följande villkor:

  • Måste samtycka till att använda läkare-godkända preventivmetoder (t.ex. abstinens, intrauterin apparat, oralt preventivmedel, dubbelbarriäranordning) under hela studien och i tre månader efter den sista dosen av OXi4503; och
  • Måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas i denna studie;
• Män med kvinnliga partners i fertil ålder måste gå med på att använda läkare-godkända preventivmetoder (t.ex. abstinens, kondomer, vasektomi) under hela studien och bör undvika att bli gravida barn i 6 månader efter den sista dosen av OXi4503;
• Skriftligt informerat samtycke, vilja och förmåga att följa alla studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

• Akut promyelocytisk leukemi (APL) med t(15;17);
• Absolut perifert blod myeloblastantal större än 25 000/mm3;
• Okontrollerad hypertoni, definierad som blodtryck 140/90 mm Hg trots maximal medicinsk intervention;
• Historik av medfött långt QT-syndrom eller torsades de pointes;
• Patologisk bradykardi eller hjärtblock (exklusive första gradens hjärtblock);
• Förlängt baslinje QTc, definierat som QTc-intervall > 470 msek hos kvinnor och > 450 msek hos män;
• Historik av ventrikulär arytmi (exklusive prematura ventrikulära kontraktioner, PVC);
• Stor operativ operation inom 28 dagar;
• Instabil angina pectoris inom 28 dagar;
• Myokardinfarkt och/eller ny ST-höjning eller depression eller ny Q-våg på EKG inom 28 dagar;
• Någon historia av hemorragisk stroke;
• Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt klass III eller högre (New York Heart Association Functional Classification);
• Vid full dos antikoagulation definierad som warfarin avsett att höja INR till 2-3, eller enoxaparin 1 mg/kg två gånger om dagen eller ofraktionerat heparin avsett att höja PTT till 60-90 sekunder;
• Stor blödningshändelse inom 28 dagar som kräver transfusion av packade röda blodkroppar;
• Tidigare historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati;
• Aktiv, okontrollerad, kliniskt signifikant infektion;
• Alla öppna sår;
• Gravida och ammande patienter utesluts eftersom effekterna av OXi4503 på ett foster eller ett ammande barn är okända.
• Behandling med någon anticancerterapi (standard eller prövning) inom de föregående 21 dagarna före den första dosen av studieläkemedlet eller mindre än fullständig återhämtning (CTCAE grad 1) från de kliniskt signifikanta toxiska effekterna av den behandlingen. Användningen av hydroxiurea kan användas i två veckor efter dosering i cykel 1 (t.ex. dag 1-14 doserad med hydroxiurea).

Relativa uteslutningskriterier:

• Patienter på samtidig medicinering som är kända för att förlänga QTc-intervallet kan delta så länge som deras screening-QTc-intervall uppfyller behörighetskriterierna.