Ganzbeinultraschall bei schwangeren Patientinnen (CLOT-3)

SPEZIFISCHES ZIEL Bestimmung der Rate thromboembolischer Komplikationen (einschließlich Todesfälle aufgrund einer thromboembolischen Erkrankung) bei schwangeren Patientinnen mit Verdacht auf tiefe Venenthrombose (TVT), wenn die Antikoagulationstherapie aufgrund einer negativen Kompressionsultraschalluntersuchung des gesamten Beins (CUS des gesamten Beins) zurückgehalten wird ).

HINTERGRUND UND BEDEUTUNG

Die Diagnose einer tiefen Beinvenenthrombose ist aufgrund der großen Variabilität des klinischen Erscheinungsbildes und der mangelnden Sensitivität nichtinvasiver Tests eine Herausforderung. Dies gilt insbesondere für schwangere Patientinnen, die von den meisten großen Studien zu Diagnosestrategien für TVT ausgeschlossen wurden. Ironischerweise gilt eine Schwangerschaft als Hauptrisikofaktor für TVT, weshalb eine evidenzbasierte Diagnose bei dieser Patientengruppe besonders wichtig ist.

Eine im LDS-Krankenhaus durchgeführte Studie ergab, dass eine einzelne Kompressionsultraschalluntersuchung des gesamten Beins die Diagnose einer vermuteten, symptomatischen, ersten Episode einer tiefen Beinvenenthrombose sicher ausschließen konnte. Eine anschließende Metaanalyse von Studien zur gleichen Technik bestätigte dieses Ergebnis, stellte jedoch fest, dass der Nutzen dieser Strategie bei schwangeren Patientinnen weitere Untersuchungen erforderte, da nur 57 der über 4.500 Probanden in der gepoolten Metaanalyse schwanger waren.

Daher sind bessere Informationen zur Durchführung diagnostischer Tests bei Verdacht auf TVT bei schwangeren Patientinnen erforderlich. Wenn sich der Kompressionsultraschall des gesamten Beins bei dieser Patientengruppe als ausreichend empfindlich erweist, wäre dies ein wichtiger Schritt zur Vereinfachung des Diagnoseverfahrens für tiefe Venenthrombosen und würde die Diagnosestrategie bestätigen, die derzeit von Ärzten am Intermountain Medical Center am häufigsten verwendet wird.

EXPERIMENTELLES DESIGN UND METHODEN

Design Prospektive klinische Kohortenstudie („Managementstudie“).

Patienten: 268 nacheinander aufgenommene schwangere Patientinnen wurden auf den Verdacht einer symptomatischen tiefen Beinvenenthrombose untersucht und dem Peripheral Vascular Laboratory des Intermountain Medical Center gemeldet. Gefäßtechniker werden Patienten anhand eines einfachen Fragebogens vorab auf die Aufnahme in die Studie prüfen. Diejenigen, die die Screening-Kriterien erfüllen, werden dann vom Studienkoordinator befragt, um sicherzustellen, dass sie die Einschlusskriterien erfüllen, keinen Grund für einen Ausschluss haben und eine Einverständniserklärung abgeben.

Informationen zur demografischen und medizinischen Vorgeschichte:

Klinische Informationen, die für die Studie relevant sind, werden vom Studienkoordinator nach Einverständniserklärung während des ersten Studiengesprächs eingeholt. Bei der Einreise wird auch eine Abfrage der elektronischen Krankenakte von Intermountain Healthcare durchgeführt. Relevante Informationen werden in ein standardisiertes Fallberichtsformular aufgenommen.

Einverständniserklärungen, Fallberichtsformulare und relevante Quelldokumente aus der elektronischen Krankenakte werden eingeholt, in einem Studienordner abgelegt und gemäß den Richtlinien des Institutional Review Board gespeichert.

Messungen:

Ein Forschungsmediziner führt eine kurze klinische Beurteilung durch, einschließlich ausreichender Informationen zur Berechnung des klinischen LeFT-Vorhersagewerts, der in einer früheren Studie ausgewertet wurde. Anschließend führen die Patienten einen Kompressionsultraschall des gesamten Beins durch.

Objektive Tests auf Venenthrombose. Bei allen Patienten wird ein Ganzbein-CUS durchgeführt. Für die CDU-Untersuchung wird eine standardisierte Technik verwendet, die mit dem Protokoll identisch ist, das klinisch vom Peripheral Vascular Laboratory des Intermountain Medical Center verwendet wird.

Die Kompressibilität der Venen wird beurteilt. Die Ergebnisse werden als normal eingestuft, wenn alle abgebildeten Venensegmente vollständig komprimierbar sind, als abnormal, wenn ein nicht komprimierbares Segment identifiziert wird, oder als für die Interpretation unzureichend.

Wenn der Gefäßtechnologe den Verdacht auf eine isolierte TVT im Beckenbereich entwickelt (aufgrund des Fehlens eines phasischen Atemflusses oder des völligen Fehlens eines Flusses in der Vena femoralis communis mittels Doppler, aber mit normaler Kompression), wird der überweisende Arzt und der leitende Prüfarzt unverzüglich telefonisch kontaktiert. Eine weitere Beurteilung (in der Regel durch ein alternatives Bildgebungsverfahren) wird nach bestem klinischen Ermessen nach Ermessen des überweisenden Arztes angeordnet.

Die Interpretation wird von erfahrenem Personal für Gefäßchirurgie gemäß den derzeit im Intermountain Medical Center verwendeten Protokollen durchgeführt. Die Befunde werden vom interpretierenden Chirurgen gemäß einem zu diesem Zweck erstellten Formular in bestimmte Datenfelder umgewandelt und in ein Fallberichtsformular eingetragen.

Die Variabilität zwischen Beobachtern wird durch die Verwendung von A-priori-Kriterien für eine positive und negative Studie begrenzt. In einer früheren Studie wurde festgestellt, dass die Übereinstimmung zwischen Beobachtern für diese Technik hoch ist.

Wenn das Ergebnis des anfänglichen Ganzbein-CUS normal ist (keine TVT festgestellt), wird die Antikoagulation unabhängig von den Symptomen zurückgehalten.

Wenn das Testergebnis abnormal ist (TVT festgestellt), wird der Patient zur üblichen Behandlung nach Ermessen des Arztes an den behandelnden Arzt überwiesen. Diese Gruppe wird hinsichtlich der Studienergebnisse nicht verfolgt.

Probanden, deren Ergebnisse als nicht interpretierbar eingestuft werden, werden aus den Gründen protokolliert und von der Analyse ausgeschlossen. Die weitere Behandlung erfolgt nach Ermessen des behandelnden Arztes.

Langzeit-Nachsorge Patienten mit einem negativen CUS am gesamten Bein werden einer dreimonatigen klinischen Nachsorge unterzogen, einer Strategie, die in vielen diagnostischen Studien für TVT verwendet wird.2 Patienten werden angewiesen, sofort in unsere Notaufnahme zurückzukehren, wenn sie Symptome haben oder Anzeichen einer TVT oder Lungenembolie (LE). Ein Studienarzt wird sie nach 3 Monaten per Telefoninterview anhand eines standardisierten Fragebogens beurteilen.

Wenn sich Patienten mit Symptomen, die auf TVT oder LE verdächtig sind, an das Studienteam wenden, werden sie von einem Studienarzt in der Thromboseklinik untersucht (Symptome einer TVT) oder zur Beurteilung an die Notaufnahme überwiesen (Symptome einer LE). Den behandelnden Ärzten der Teilnehmer steht es außerdem frei, während der Nachbeobachtungszeit alle medizinisch angemessenen diagnostischen Tests bei Verdacht auf TVT oder PE durchführen zu lassen. Den überweisenden Ärzten wird ein Brief zugesandt, in dem das Protokoll erläutert und betont wird, dass alle geeigneten diagnostischen Tests bei Verdacht auf TVT oder PE wie klinisch indiziert durchgeführt werden können.

Bei der Nachuntersuchung wird eine Intervallanamnese mit Schwerpunkt auf spezifischen Symptomen (einschließlich Beinschmerzen, Empfindlichkeit und Schwellung, Brustschmerzen, Dyspnoe, Hämoptyse und Synkope), dem Krankenhausaufenthalt, der Intervallbewertung auf TVT oder PE und der Verwendung von Antikoagulanzien erstellt . Bei allen verstorbenen Patienten wird die Todesursache durch eine Autopsie oder, wenn eine Autopsie nicht möglich ist, durch eine unabhängige klinische Untersuchung ermittelt. Wenn ein Patient bei der Nachuntersuchung Symptome feststellt, die auf TVT oder LE verdächtig sind und zuvor nicht klinisch untersucht wurden, wird er zu einer persönlichen Untersuchung bei einem Arzt in der Intermountain Medical Center Thrombosis Clinic eingeplant.

Zusätzlich zu den Informationen, die der Patient während des Nachuntersuchungsbesuchs erhält, wird eine umfassende Überprüfung der elektronischen Gesundheitsakte des Patienten von Intermountain durchgeführt, um nach Hinweisen auf diagnostische Tests auf tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie oder die Verwendung von gerinnungshemmenden Medikamenten zu suchen. Darüber hinaus erhält der Studienkoordinator derzeit täglich Benachrichtigungen über alle positiven diagnostischen Tests auf TVT und LE, die in der Einrichtung durchgeführt werden. Diese Liste wird für Studienteilnehmer überprüft.

Die Ergebnisse der Nachuntersuchung werden vom Studienpersonal in ein Fallberichtsformular eingetragen. Dieses Formular wird vom Studienkoordinator zum Studienordner hinzugefügt und die Informationen werden vom Dateneingabesachbearbeiter an die Datenbank angehängt.

Ziel der Studie ist es, die Ereignisrate von thromboembolischen Erkrankungen und Todesfällen, die auf thromboembolische Erkrankungen zurückzuführen sind, in der normalen Kohorte während der dreimonatigen Nachbeobachtungszeit abzuschätzen. Ein exaktes 95 %-Konfidenzintervall, das eine VTE-Rate von 3 % oder mehr ausschließt, wird in Übereinstimmung mit früheren Studien zur TVT-Diagnose als klinisch akzeptabel definiert.

Im Rahmen der Studie wird eine Analyse der Ergebnisse sowohl auf Protokollbasis als auch auf Basis der Behandlungsabsicht im Falle eines Protokollverstoßes (d. h. Erhalt einer therapeutischen Antikoagulation trotz negativer Ultraschalluntersuchung des gesamten Beins, ohne objektiven Hinweis auf eine thrombotische Komplikation).

Im Falle eines Rücktritts von der Teilnahme werden betroffene Probanden von der Analyse ausgeschlossen (d. h. Die Analyse wird auf Protokollbasis durchgeführt) oder für den Fall, dass eine isolierte Becken-TVT aufgrund des Verdachts eines Gefäßtechnologen diagnostiziert wird. Isolierte iliakale TVT, die nach zusätzlicher Bildgebung aufgrund des Verdachts des Technikers diagnostiziert wurden, werden als zusätzliche Ergebnisvariable analysiert und die Rate dieser Diagnose mit einem entsprechenden genauen 95-%-Konfidenzintervall angegeben. Der Einsatz einer Intention-to-Treat-Analyse könnte die Ergebnisse der Studie im Fall von aus der Studie zurückgezogenen Probanden verzerren, da diese per Definition die definierte Nachbeobachtungszeit nicht abschließen würden und keinen Einblick in das primäre Studienergebnis hätten.

Beurteilung der Ergebnisse Ein Gremium aus drei unabhängigen Ärzten mit ausgewiesener Erfahrung in venösen Thromboembolien wird benannt, um alle vermuteten Ereignisse einer TVT oder LE sowie alle diagnostischen Tests für diese, die während der Nachbeobachtungszeit auftreten, zu beurteilen. Mit einfacher Mehrheit werden Streitigkeiten gelöst. Bei allen Todesfällen wird von derselben Jury beurteilt, ob sie auf PE oder eine andere Ursache zurückzuführen sind.

Methodische Probleme und Vermeidung von Verzerrungen Durch die Aufnahme aufeinanderfolgender Patienten in die Studie wird eine Verzerrung der Auswahl vermieden. Um Verzerrungen während der ersten Testphase zu vermeiden, haben wir vordefinierte Kriterien für negative und positive Studien festgelegt. Weitere diagnostische Tests werden bei Patienten mit negativem Ergebnis nicht durchgeführt, es sei denn, dies ist aufgrund neuer oder fortschreitender Symptome erforderlich. Patienten mit einem negativen Ganzbein-CUS werden nicht behandelt und allen Patienten mit positiven Ergebnissen wird eine Therapie gegeben.

Durch die objektive Untersuchung aller Patienten, die während der Nachuntersuchung mit Symptomen oder Anzeichen zurückkehren, die auf eine tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie hinweisen, wird ein diagnostischer Verdachtsfehler vermieden. Interpretationsverzerrungen werden vermieden, indem eine unabhängige Interpretation der Nachuntersuchungen bei Patienten mit Verdacht auf eine Erkrankung durch unabhängige Gutachter erfolgt. Den Beurteilern sind die Ergebnisse des ersten Ultraschalls und die Kohorte, zu der der Patient gehört, nicht bekannt. Alle Todesfälle werden unabhängig überprüft. Den Gutachtern ist die Kohorte, zu der der Patient gehört, nicht bekannt.

Die Patientenvertraulichkeit wird gewahrt, indem das Patientenidentitätsprotokoll getrennt von der Datenbank geführt wird, in der nur eindeutige numerische Identifikatoren verwendet werden. Eine vollständige Datenverfolgung wird durch den Vergleich des Registrierungsprotokolls und der Datenbank durch einen unabhängigen Gutachter gewährleistet.

STATISTISCHE ANALYSE

Beschreibende Statistiken für Alter, Gewicht, Größe, Trimester (Schwangerschaftswoche), Symptome bei der Vorstellung (Schmerzen, Empfindlichkeit, Dauer der Symptome), klinische Zustände (kürzlich durchgeführte Operation, kürzlicher Krankenhausaufenthalt, Krebs, Herzinsuffizienz, kürzliche Immobilisierung, Zellulitis, oberflächliche Venenentzündung). und Familienanamnese einer thromboembolischen Erkrankung) und die LeFT-Variablen (einschließlich Beinumfang) werden berechnet, um die Studienpopulation zu charakterisieren.

Die Ereignisrate thromboembolischer Komplikationen und Todesfälle aufgrund einer thromboembolischen Erkrankung wird für Patienten mit negativem Ganzbein-CUS berechnet. sowohl pro Protokoll als auch nach Intention-to-Treat.

Die Rate isolierter iliakaler TVT, die nach Verdacht durch einen Gefäßtechnologen festgestellt wurde, wird als separate Berechnung mit entsprechendem 95 %-Konfidenzintervall ausgewiesen

Für die Beobachtungskohorte wird nach exakten Methoden ein zweiseitiges Konfidenzintervall für die Ereignisrate (objektiv verifizierte venöse Thromboembolie) berechnet. Wenn dieses Konfidenzintervall die allgemein akzeptierte Schwellenereignisrate von 3 % ausschließt, kommen wir zu dem Schluss, dass die Diagnosestrategie klinisch gültig ist.

Wir werden auch die klinischen Merkmale von Blutgerinnseln beschreiben (z. B. venöse Verteilung) und andere Endpunkte, sofern diese Daten verfügbar sind.

Die Stichprobengröße von 268 Patienten, die die Zulassungskriterien erfüllen, wurde so gewählt, dass ein genaues 95-%-Konfidenzintervall eine Ereignisrate venöser Thromboembolien in der Beobachtungskohorte von 3 % ausschließen würde. Der Ausschluss einer Ereignisrate von 3 % ist der allgemein akzeptierte Standard, nach dem diagnostische Strategien als klinisch akzeptabel angesehen werden.