Ecografia dell'arto intero in pazienti in gravidanza (CLOT-3)

SCOPO SPECIFICO Determinare il tasso di complicanze tromboemboliche (compresa la morte attribuita a malattia tromboembolica) in pazienti gravide con sospetto di trombosi venosa profonda (TVP) quando la terapia anticoagulante viene sospesa sulla base di un esame ecografico compressivo dell'arto intero negativo (CUS dell'arto intero) ).

CONTESTO E SIGNIFICATO

La diagnosi di trombosi venosa profonda della gamba è impegnativa a causa della grande variabilità della presentazione clinica e della mancanza di sensibilità dei test non invasivi. Ciò è particolarmente vero per le pazienti in gravidanza, che sono state escluse dalla maggior parte dei principali studi sulle strategie diagnostiche per la TVP. Ironia della sorte, la gravidanza è considerata un importante fattore di rischio per TVP, rendendo particolarmente importante la diagnosi basata sull'evidenza in questo gruppo di pazienti.

Uno studio condotto presso l'ospedale LDS ha rilevato che una singola ecografia a compressione dell'intera gamba potrebbe tranquillamente escludere la diagnosi di sospetta trombosi venosa profonda sintomatica della gamba al primo episodio. Una successiva metanalisi di studi sulla stessa tecnica ha confermato questo risultato, ma ha osservato che l'utilità di questa strategia nelle pazienti in gravidanza richiedeva ulteriori studi, poiché solo 57 degli oltre 4.500 soggetti nella metanalisi aggregata erano in gravidanza.

Pertanto, sono necessarie migliori informazioni sull'esecuzione dei test diagnostici per sospetta TVP nelle pazienti in gravidanza. Se l'ecografia a compressione dell'intera gamba si dimostrerà adeguatamente sensibile in questo gruppo di pazienti, questo sarà un passo significativo nella semplificazione del processo diagnostico per la trombosi venosa profonda e confermerà la strategia diagnostica più comunemente utilizzata attualmente dai medici dell'Intermountain Medical Center.

PROGETTAZIONE E METODI SPERIMENTALI

Disegno Studio clinico prospettico di coorte ("studio di gestione").

Pazienti 268 pazienti gravide arruolate in sequenza valutate per sospetta trombosi venosa profonda sintomatica della gamba, riferite all'Intermountain Medical Center Peripheral Vascular Laboratory. I tecnici vascolari esamineranno preventivamente i pazienti per l'ingresso nello studio con un semplice questionario. Coloro che soddisfano i criteri di screening saranno quindi intervistati dal coordinatore dello studio per verificare che soddisfino i criteri di inclusione, non abbiano motivo di esclusione e forniscano consenso informato.

Informazioni demografiche e anamnestiche:

Le informazioni cliniche rilevanti per lo studio saranno ottenute dal Coordinatore dello studio a seguito del consenso informato durante il colloquio iniziale dello studio. All'ingresso verrà effettuata anche l'interrogazione della cartella clinica elettronica di Intermountain Healthcare. Le informazioni pertinenti saranno incluse in un modulo di segnalazione del caso standardizzato.

Verranno ottenuti i documenti di consenso informato, i moduli di segnalazione dei casi e i documenti di origine pertinenti dalla cartella clinica elettronica, collocati in un raccoglitore di studio e archiviati secondo le politiche dell'Institutional Review Board.

Misure:

Un clinico di ricerca eseguirà una breve valutazione clinica, comprese informazioni adeguate per calcolare il punteggio di previsione clinica LeFT, che è stato valutato in uno studio precedente. I pazienti procederanno quindi all'esecuzione dell'ecografia a compressione dell'intera gamba.

Test oggettivi per la trombosi venosa La CUS dell'arto intero sarà eseguita su tutti i pazienti. Per l'esame CDU verrà utilizzata una tecnica standardizzata, identica al protocollo utilizzato clinicamente dall'Intermountain Medical Center Peripheral Vascular Laboratory.

Verrà valutata la compressibilità delle vene. I risultati saranno classificati come normali se tutti i segmenti venosi sottoposti a imaging sono completamente comprimibili, come anormali se viene identificato un segmento non comprimibile o come inadeguati per l'interpretazione.

Se il tecnologo vascolare sviluppa il sospetto di TVP iliaca isolata (basata sull'assenza di flusso respiratorio fasico o completa assenza di flusso nella vena femorale comune mediante Doppler, ma con compressione normale) il medico di riferimento e il ricercatore principale saranno contattati immediatamente per telefono. Un'ulteriore valutazione (di solito mediante una modalità di imaging alternativa) sarà ordinata a discrezione del medico curante secondo il miglior giudizio clinico.

L'interpretazione sarà eseguita da personale esperto di chirurgia vascolare secondo i protocolli attualmente in uso presso l'Intermountain Medical Center. I risultati saranno redatti in campi di dati specifici dal chirurgo interprete secondo un modulo generato a tale scopo e inseriti in un Case Report Form.

La variabilità interosservatore sarà limitata utilizzando criteri a priori per uno studio positivo e negativo. L'accordo tra osservatori per questa tecnica è risultato essere elevato in uno studio precedente.

Se il risultato della CUS iniziale dell'arto intero è normale (nessuna TVP identificata), l'anticoagulazione verrà sospesa, indipendentemente dai sintomi.

Se il risultato del test è anormale (TVP identificata), il paziente verrà indirizzato al medico curante per la gestione abituale a discrezione del medico. Questo gruppo non sarà seguito per i risultati dello studio.

I soggetti i cui risultati sono classificati come inadeguati per l'interpretazione avranno ragioni registrate e saranno esclusi dall'analisi. Riceveranno ulteriore gestione a discrezione del medico curante.

Follow-up a lungo termine I pazienti con CUS a gamba intera negativa saranno sottoposti a tre mesi di follow-up clinico, una strategia utilizzata in molti studi diagnostici per TVP.2 I pazienti saranno istruiti a tornare immediatamente al nostro pronto soccorso se presentano sintomi o segni di TVP o embolia polmonare (PE). Un medico dello studio li valuterà a 3 mesi tramite colloquio telefonico utilizzando un questionario standardizzato.

Se i pazienti contattano il team dello studio con sintomi sospetti per TVP o EP, saranno valutati da un medico dello studio nella Clinica per la Trombosi (sintomi di TVP) o indirizzati a cure di emergenza per la valutazione (sintomi di EP). I medici curanti dei partecipanti sono inoltre liberi di ottenere qualsiasi test diagnostico appropriato dal punto di vista medico per sospetta TVP o EP durante il periodo di follow-up. Verrà inviata una lettera ai medici invianti che spieghi il protocollo e sottolinei che qualsiasi test diagnostico appropriato per sospetta TVP o EP può essere eseguito come clinicamente indicato.

Alla valutazione di follow-up, verrà raccolta una storia dell'intervallo con enfasi su sintomi specifici (inclusi dolore alle gambe, dolorabilità e gonfiore, dolore toracico, dispnea, emottisi e sincope), ricovero, valutazione dell'intervallo per TVP o EP e uso di anticoagulanti . Per tutti i pazienti che muoiono, la causa della morte sarà determinata dall'autopsia o da una revisione clinica indipendente se non è possibile ottenere l'autopsia. Se al follow-up un paziente identifica sintomi sospetti per TVP o EP che non sono stati precedentemente valutati clinicamente, verrà programmata una valutazione di persona con un medico presso l'Intermountain Medical Center Thrombosis Clinic.

Oltre alle informazioni ottenute dal paziente durante la visita di follow-up, verrà eseguita una revisione completa della cartella clinica elettronica Intermountain del paziente per cercare prove di test diagnostici per trombosi venosa profonda o embolia polmonare o uso di farmaci anticoagulanti. Inoltre, il coordinatore dello studio riceve attualmente avvisi di tutti i test diagnostici positivi per TVP ed EP eseguiti quotidianamente nella struttura. Questo elenco sarà rivisto per i partecipanti allo studio.

I risultati della valutazione di follow-up saranno inseriti in un Case Report Form dal personale dello studio. Questo modulo sarà aggiunto al raccoglitore dello studio dal coordinatore dello studio e le informazioni saranno aggiunte al database dall'addetto all'inserimento dei dati.

Lo studio sarà progettato per stimare il tasso di eventi di malattia tromboembolica e morte attribuibile alla malattia tromboembolica nella coorte normale durante il periodo di follow-up di tre mesi. Un intervallo di confidenza esatto del 95% che escluda un tasso di TEV del 3% o superiore sarà definito come clinicamente accettabile, in accordo con studi precedenti sulla diagnosi di TVP.

Lo studio riporterà l'analisi dei risultati sia per protocollo che per intenzione di trattare in caso di violazione del protocollo (ad es. ricezione di anticoagulanti terapeutici nonostante l'ecografia dell'arto intero negativa, senza evidenza oggettiva di una complicanza trombotica).

In caso di revoca della partecipazione, i soggetti interessati saranno soppressi dall'analisi (es. l'analisi verrà eseguita in base al protocollo) o nel caso in cui venga diagnosticata una TVP iliaca isolata in seguito a sospetto del tecnico vascolare. La TVP iliaca isolata diagnosticata dopo l'imaging aggiuntivo risultante dal sospetto del tecnico sarà analizzata come variabile di esito aggiuntiva e il tasso di questa diagnosi riportato con un corrispondente intervallo di confidenza esatto del 95%. L'uso dell'analisi intent-to-treat potrebbe influenzare i risultati dello studio nel caso di soggetti ritirati poiché, per definizione, non completerebbero il periodo di follow-up definito e non avrebbero l'accertamento dell'esito primario dello studio.

Giudizio degli esiti Un gruppo di tre medici indipendenti con comprovata esperienza nel tromboembolismo venoso sarà nominato per giudicare tutti gli eventi sospetti di TVP o EP e tutti i test diagnostici per questi che si verificano durante il periodo di follow-up. La maggioranza semplice risolverà le controversie. Tutti i decessi saranno giudicati attribuibili a EP o ad un'altra causa dallo stesso gruppo di giudici.

Problemi metodologici e prevenzione dei bias L'inserimento di pazienti consecutivi nello studio eviterà bias di selezione. Per evitare pregiudizi durante il periodo di test iniziale, abbiamo stabilito criteri predefiniti per studi negativi e positivi. Ulteriori test diagnostici su pazienti con risultati negativi non saranno intrapresi se non dettati da sintomi nuovi o progressivi. I pazienti con CUS a gamba intera negativa non verranno trattati e la terapia verrà somministrata a tutti i pazienti con risultati positivi.

Il bias del sospetto diagnostico sarà evitato testando oggettivamente tutti i pazienti che ritornano durante il follow-up con sintomi o segni suggestivi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il bias di interpretazione sarà evitato ottenendo un'interpretazione indipendente dei test di follow-up in pazienti con sospetta malattia da parte di giudici indipendenti. I giudici saranno all'oscuro dei risultati dell'ecografia iniziale e della coorte a cui appartiene il paziente. Tutti i decessi saranno esaminati in modo indipendente. I giudici saranno ciechi rispetto alla coorte a cui appartiene il paziente.

La riservatezza del paziente verrà mantenuta mantenendo il registro dell'identità del paziente separato dal database, che utilizzerà solo identificatori numerici univoci. Il monitoraggio completo dei dati sarà assicurato dal confronto del registro di iscrizione e del database da parte di un revisore indipendente.

ANALISI STATISTICA

Statistiche descrittive per età, peso, altezza, trimestre (settimane di gestazione), sintomi alla presentazione (dolore, dolorabilità, durata dei sintomi), condizioni cliniche (intervento chirurgico recente, ricovero recente, cancro, insufficienza cardiaca congestizia, immobilizzazione recente, cellulite, flebite superficiale e storia familiare di malattia tromboembolica) e le variabili LeFT (compresa la circonferenza della gamba) saranno calcolate per caratterizzare la popolazione in studio.

Il tasso di eventi di complicanze tromboemboliche e morte per malattia tromboembolica sarà calcolato per i pazienti con CUS a gamba intera negativa; sia per protocollo che per intenzione di trattare.

Il tasso di TVP iliaca isolata rilevato dopo il sospetto del tecnologo vascolare verrà riportato come calcolo separato con il corrispondente intervallo di confidenza del 95% esatto

Un intervallo di confidenza a due code per il tasso di eventi (tromboembolia venosa verificata oggettivamente) sarà calcolato per la coorte di osservazione con metodi esatti. Se questo intervallo di confidenza esclude il tasso di eventi soglia comunemente accettato del 3%, concluderemo che la strategia diagnostica è clinicamente valida.

Descriveremo anche le caratteristiche cliniche dei coaguli (ad es. distribuzione venosa) e altri endpoint quando tali dati sono disponibili.

La dimensione del campione di 268 pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità è stata scelta in modo che un intervallo di confidenza esatto del 95% escludesse un tasso di eventi di tromboembolia venosa nella coorte di osservazione del 3%. L'esclusione di un tasso di eventi del 3% è lo standard comunemente accettato in base al quale le strategie diagnostiche sono ritenute clinicamente accettabili.