Eine Studie zu GSK2110183 bei Patienten mit refraktärem Proteasom-Inhibitor-Multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.
• Männlich oder weiblich, mindestens 18 Jahre alt.
• Histologisch bestätigte Diagnose eines sekretorischen MM (muss messbares M-Protein im Serum oder Urin aufweisen) mit einem oder mehreren der folgenden Symptome:

Serum-M-Protein-Anzahl größer oder gleich 1 g/dl. Urin-M-Protein größer oder gleich 200 mg/24 Stunden. Test der freien Leichtkette (FLC) im Serum: beteiligter FLC-Spiegel größer oder gleich 10 mg/dl ( größer oder gleich 100 mg/L) und ein Serum-FLC-Verhältnis außerhalb des normalen Bereichs. Durch Biopsie nachgewiesenes Plasmozytom

• Rückfall nach 2 oder mehr systemischen Therapielinien, einschließlich mindestens einem Proteasom-Inhibitor (z. B. Bortezomib, Carfilzomib) und mindestens einem immunmodulatorischen Mittel (z. B. Lenalidomid, Pomalidomid) UND refraktär gegenüber einer Proteasom-Inhibitor-Therapie. Probanden gelten als refraktär gegenüber einer Proteasom-Inhibitor-Therapie, wenn bei ihnen eine stabile Erkrankung oder eine fortschreitende Erkrankung als beste Reaktion auf ihre letzte Proteasom-Inhibitor-haltige Therapie auftrat ODER innerhalb von 60 Tagen nach zwei oder mehr Zyklen einer Proteasom-Inhibitor-Therapie Fortschritte gemacht wurden. Eine Therapielinie ist im Allgemeinen durch den Krankheitsverlauf von einer vorhergehenden Therapielinie getrennt; Daher werden das präparative Schema (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung) und die anschließende autologe Stammzellrettung für eine autologe Stammzelltransplantation als eine Therapielinie betrachtet.
• Probanden mit einer Vorgeschichte autologer Stammzelltransplantationen sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, sofern die folgenden Zulassungskriterien erfüllt sind:

Die Transplantation erfolgte mehr als 100 Tage vor Studieneinschluss. Keine aktive Infektion. Der Proband erfüllt die übrigen Zulassungskriterien

• Leistungsstatus-Score von 0 bis 2 gemäß der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
• Nüchterner Serumglukosespiegel unter 126 mg/dL (<7 mmol/L). Personen, bei denen zuvor Diabetes mellitus Typ 2 diagnostiziert wurde, müssen außerdem die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen:

Diagnose von Diabetes mehr als 6 Monate vor der Aufnahme. Glykosyliertes Hämoglobin A1c (HbA1c) weniger als 8 % beim Screening

• Eine weibliche Probandin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie zu den folgenden gehört:

Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden), definiert als prämenopausale Frauen mit dokumentierter Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem Follikel-stimulierendem Hormon von mehr als 40 MlU/ml und Östradiol von weniger als 40 pg/ml (weniger als 147 pmol/L) bestätigend. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen. Bei den meisten Formen der HRT vergehen zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens 2 bis 4 Wochen; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach der Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.

Sie sind im gebärfähigen Alter, haben während des Screening-Zeitraums einen negativen Serumschwangerschaftstest und erklären sich damit einverstanden, vom Screening bis vier Wochen nach der letzten Dosis von GSK2110183 eine angemessene Verhütungsmethode (im Protokoll aufgeführte Methoden) anzuwenden. Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen nicht zuverlässig.

• Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sich zuvor einer Vasektomie unterzogen haben oder einer angemessenen Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis von GSK2110183 bis 3 Monate nach der letzten Dosis von GSK2110183 zustimmen.
• Angemessene Organfunktion gemäß Laborergebnissen innerhalb spezifischer, im Protokoll aufgeführter Wertebereiche.

Einschlusskriterien: Salvage-Therapie mit GSK2110183 und Bortezomib:

• Thrombozytenzahl größer oder gleich 70 x 10^9/L
• Einem Probanden, dessen ANC vor der GSK2110183-Monotherapie über 1000/mm^3 liegt, dessen ANC jedoch zum Zeitpunkt des Übergangs zur Salvage-Therapie unter 1000/mm^3 sinkt, wird bis zu 14 Tage nach der Unterbrechung der GSK2110183-Dosierung Zeit gegeben, damit sich der ANC erholen kann größer oder gleich 1000/mm^3.

Ausschlusskriterien:

• Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder andere Anti-Myelom-Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von GSK2110183. Darüber hinaus sollte sich jede arzneimittelbedingte Toxizität, mit Ausnahme von Alopezie, auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis von GSK2110183.
• Geschichte einer allogenen Stammzelltransplantation. Probanden mit einer Vorgeschichte einer autologen Stammzelltransplantation werden NICHT ausgeschlossen, wenn sie das Einschlusskriterium 5 erfüllen (Probanden mit einer Vorgeschichte einer autologen Stammzelltransplantation sind berechtigt für...).
• Aktuelle Einnahme eines verbotenen Medikaments.
• Aktuelle Verwendung oraler Kortikosteroide, mit Ausnahme von inhalativen oder topischen Kortikosteroiden.
• Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, direkte Thrombininhibitoren) in therapeutischen Dosen oder in niedrigen Dosen (z. B. prophylaktisch) sind nur zulässig, wenn der Proband die Zulassungskriterien für die partielle Thromboplastinzeit (PTT) und das internationale Normalisierungsverhältnis (INR) erfüllt . Die Verwendung von Antikoagulanzien muss gemäß der örtlichen institutionellen Praxis überwacht werden.
• Vorliegen einer aktiven gastrointestinalen Erkrankung oder einer anderen Erkrankung, die die gastrointestinale Absorption beeinträchtigen könnte (z. B. Malabsorptionssyndrom) oder das Risiko für gastrointestinale Ulzerationen erhöhen könnte.
• Jede größere Operation innerhalb der letzten 14 Tage.
• Ungelöste Toxizität (außer Alopezie) größer oder gleich Grad 2 der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI-CTCAE v4) aus einer früheren Krebstherapie.
• Vorliegen einer peripheren Neuropathie größer als Grad 1.
• Diabetes mellitus Typ 1.
• Alle schwerwiegenden oder instabilen medizinischen, psychiatrischen oder sonstigen Vorerkrankungen (einschließlich Laboranomalien), die die Sicherheit des Probanden oder die Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen könnten.
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren- oder Herzerkrankungen, instabiler Bluthochdruck).
• Vorgeschichte einer bekannten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
• Personen mit einem positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder einem positiven Test auf Hepatitis-C-Antikörper sind unabhängig von der Viruslast ausgeschlossen. Wenn der Hepatitis-C-Antikörper positiv ist, kann ein bestätigender RIBA-Test durchgeführt werden. Wenn der RIBA-Test negativ ausfällt, ist der Proband für die Studie geeignet.
• Primäre oder metastasierte Malignität des Zentralnervensystems.
• Diagnose oder Behandlung einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren nach der Einschreibung, mit Ausnahme der vollständigen Resektion eines Basalkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder einer in situ-bösartigen Erkrankung.
• QTC-Intervall größer oder gleich 470 ms. HINWEIS: Wenn sich das anfängliche Ergebnis verlängert, basiert die Eignung auf dem Durchschnitt des manuell berechneten QTcF-Werts aus 3 EKGs (z. B. nehmen Sie 2 weitere EKGs im Abstand von mindestens 5 Minuten auf und berechnen Sie den Durchschnitt von dreifachen EKGs).
• Andere klinisch signifikante EKG-Anomalien, einschließlich AV-Block 2. Grades (Typ II) oder 3. Grades.
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation oder Bypasstransplantation innerhalb der letzten 6 Monate.
• Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association [NYHA, 1994].
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen GSK2110183, Bortezomib, Bor und/oder Mannitol.
• Schwangere oder stillende Frau.