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Phase-II-Studie zur Validierung von Markern für eine Ansprechbewertung einer kombinierten Therapie bei Patientinnen mit HER2+-Brustkrebs

16. September 2019 aktualisiert von: West German Study Group

Eine multizentrische, offene Phase-II-Studie zur Validierung prädiktiver Marker für die Bewertung des Ansprechens einer kombinierten Chemo-Immuntherapie bei Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium

Die Neo-PREDICT-HER2-Studie ist eine Phase-II-Studie zur Validierung prädiktiver Marker für die Bewertung des Ansprechens einer kombinierten Chemo-Immuntherapie bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium. Der einzige Behandlungsarm besteht aus Paclitaxel 80 mg/m2 wöchentlich über 12 Wochen mit Lapatinib 750 mg p.o. täglich und Trastuzumab 2 mg/kg i.v. (Aufsättigungsdosis 4 mg/kg) wöchentlich für 12 Wochen.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Es wurde berichtet, dass eine Trastuzumab (T)-haltige neoadjuvante Chemotherapie die Wahrscheinlichkeit eines pathologischen Komplettansprechens (pCR) bei HER2-positiven Erkrankungen um bis zu 67 % erhöht. Große Studien ergaben pCR-Raten (keine verbleibenden invasiven und in situ-Komponenten) von etwa 30–40 %, wenn eine auf Anthrazyklinen/Taxan basierende Polychemotherapie angewendet wurde, oder etwa 40–45 %, wenn kein invasiver Tumor in der Brust und in den Lymphknoten als pCR verwendet wurde Definition.

Dennoch bleibt die Resistenz gegen Trastuzumab eine der größten Herausforderungen bei der adjuvanten und metastasierten Brustkrebstherapie, was zu einer schlechten Prognose mit einer erhöhten Inzidenz zerebraler Metastasen und begrenzten Therapieoptionen nach Fortschreiten der Krankheit führt6. Eine Verbesserung zeigt die Kombination von Trastuzumab und Lapatinib, von der berichtet wurde, dass sie in vitro und bei Metastasierung bei Patienten, die im vorherigen Krankheitsverlauf überwiegend gegen beide Therapien resistent waren, eine erhöhte Wirksamkeit aufweist. Aktuelle Daten aus dem neoadjuvanten Setting (neoALTTO) – auf einem Paclitaxel-Grundgerüst – zeigten eine signifikant höhere pCR-Rate nach L + T als mit jeder Verbindung einzeln (47 % vs. 20 % bzw. 27,6 %). Es sind mehrere Studien geplant, um die Kombination beider Therapien im adjuvanten und neoadjuvanten Setting zu evaluieren.

Das klinische Ansprechen, gemessen durch sequentielle Auswertung verschiedener Proliferationsmarker (wie Ki-67) nach einer neoadjuvanten Chemotherapie, korreliert nachweislich signifikant mit einem erhöhten Rückfallrisiko bei Patienten, die kein pathologisches vollständiges Ansprechen erreichen. Daher ist es klinisch relevant, solche Proliferationsinstrumente für eine frühzeitige Vorhersage der Wirksamkeit einer Kombinationstherapie (Chemotherapie und gezielte HER2-Therapie) zu evaluieren. Bisher ist unklar, welche Methode der Proliferationsmessung der optimale Marker für die Bewertung des Ansprechens auf eine kombinierte Chemo-Immuntherapie ist. Allerdings könnten die Messung von Proliferations- und Apoptosegenen sowie die Beurteilung von Veränderungen der Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3K), der Proteinkinase B (AKT), des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors (IGF) und der Stammzellsignalisierung nach einer kurzen Therapiedauer hilfreich sein eine eindeutige Signatur für eine dynamische Antwortauswertung.

Die geplante Studie wird prädiktive Marker und ein dynamisches Modell validieren, das auf der sequentiellen Auswertung verschiedener Proliferations- und Apoptosemarker basiert. Darüber hinaus wird die pCR-Rate nach 12-wöchiger Therapie ermittelt. Ziel der Studie ist es, einen prädiktiven Marker für die Bewertung des Ansprechens einer kombinierten Chemo-Immuntherapie zu definieren.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

64

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
      • Berlin, Deutschland, 10713
        • Praxis für gynäkologische Onkologie am Brustzentrum City
    • Baden-Württemberg
      • Esslingen, Baden-Württemberg, Deutschland, 73730
        • Klinikum Esslingen
      • Heilbronn, Baden-Württemberg, Deutschland, 74078
        • SLK Kliniken
    • Hessen
      • Frankfurt (Main), Hessen, Deutschland, 65929
        • Klinikum Frankfurt Höchst
    • Niedersachsen
      • Georgsmarienhütte, Niedersachsen, Deutschland, 49124
        • Niels-Stensen-Kliniken
    • Nordrhein-Westfalen
      • Dortmund, Nordrhein-Westfalen, Deutschland, 44309
        • Klinikum Westfalen GmbH - Knappschaftskrankenhaus
      • Duisburg, Nordrhein-Westfalen, Deutschland, 47053
        • Bethesda Krankenhaus, Senologie
      • Hamm, Nordrhein-Westfalen, Deutschland, 59073
        • St. Barbara-KIinik
      • Köln, Nordrhein-Westfalen, Deutschland, 51067
        • Krankenhaus Köln Holweide, Brustzentrum
    • Sachsen
      • Chemnitz, Sachsen, Deutschland, 09116
        • Klinikum Chemnitz gGmbH

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 75 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Weiblich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Weibliche Patienten, Alter bei Diagnose 18 – 75 Jahre
  2. Histologisch bestätigtes einseitiges primär invasives Karzinom der Brust
  3. Klinisches Stadium Tumor 1 (cT1) (> 1 cm) – Klinisches Stadium Tumor 4 (cT4) (sofern operabel, entzündlicher Brustkrebs ausgeschlossen)
  4. HER2-überexprimierender Tumor bestätigt durch: 3+ durch Immunhistochemie (IHC) und/oder HER2/neu-Genamplifikation durch Fluoreszenz, chromogene oder Silber-in-situ-Hybridisierung [Fluoreszierende In-Situ-Hybridisierung (FISH), chromogene In-Situ-Hybridisierung (CISH) oder Silber-In-Situ-Hybridisierung (SISH); > 6 HER2-Genkopien pro Zellkern oder ein FISH-, CISH- oder SISH-Testverhältnis (HER2-Genkopien zu Chromosom 17-Signalen) von ≥ 2,0]
  5. Klinisch knotenpositive Erkrankung oder knotennegative Erkrankung
  6. Keine klinischen Hinweise auf Fernmetastasen (cM0) nach konventionellem Staging
  7. Leistungsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 oder Karnofsky-Index (KI) ≥ 80 %
  8. Ausgangswert der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %, gemessen durch Echokardiographie
  9. Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Induktionsbehandlung bei prämenopausalen Patientinnen
  10. Der Patient muss für die Behandlung und Nachsorge erreichbar sein
  11. Schriftliche Einverständniserklärung, einschließlich einer schriftlichen Einverständniserklärung zum Versand des Tumorblocks zur zentralen Überprüfung und Bewertung der Pathologie vor Beginn jeglicher Studienverfahren

Ausschlusskriterien:

  1. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf die Verbindungen oder enthaltenen Substanzen
  2. Bekannter Polyneuropathiegrad ≥ 2
  3. Sie haben eine akute oder derzeit aktive oder eine antivirale Therapie erfordernde Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, stabiler chronischer Lebererkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes).
  4. Frühere Malignität mit einem krankheitsfreien Überleben von < 10 Jahren, außer kurativ behandeltem Basaliom der Haut, pTis der Cervix uteri
  5. Vorherige oder gleichzeitige Behandlung mit Zytostatika aus beliebigem Grund nach Rücksprache mit dem Sponsor
  6. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem noch nicht vermarkteten Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn
  7. Brustkrebs beim Mann
  8. Gleichzeitige Schwangerschaft; Patienten im gebärfähigen Alter müssen während der Studienbehandlung hochwirksame (weniger als 1 % Ausfallrate) nicht-hormonelle Verhütungsmaßnahmen anwenden
  9. Stillende Frauen
  10. Sequentielle Brustkrebs
  11. Mangelnde Patientencompliance

  12. Unzureichende Organfunktion, einschließlich:

    • Leukozyten < 3,5 x 109/l
    • Thrombozyten < 100 x 109/l
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 109/l
    • Hämoglobin < 9 g/dl
    • Serumkreatinin > 1,5 mg/dl
    • Serumbilirubin > 1,1 mg/dl
    • Alkalische Phosphatase > 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Aspartat-Transaminase (ASAT) und/oder Alanin-Transaminase (ALAT) > 2,5 ULN
    • Albumin < 2,5 g/dl
  13. Unkompensierte Herzfunktion
  14. Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt
  15. Gleichzeitige Anwendung von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder -Induktoren

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Paclitaxel + Lapatinib + Trastuzumab
Paclitaxel 80 mg/m2 wöchentlich für 12 Wochen mit Lapatinib 750 mg p.o. täglich und Trastuzumab 2 mg/kg i.v. (Aufsättigungsdosis 4 mg/kg) wöchentlich für 12 Wochen, Biopsie vor und nach dreiwöchiger Studienbehandlung
Arzneimittel: Paclitaxel
Arzneimittel: Trastuzumab
Arzneimittel: Lapatinib
Verfahren: Biopsie vor und nach dreiwöchiger Studienbehandlung
Kernbiopsien für histologische Analysen, die von der zentralen Pathologie analysiert werden

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Pathologische vollständige Reaktion (pCR)
Zeitfenster: Durchschnittlich 16 Wochen
Der pCR wurde zum Zeitpunkt der Operation definiert und anhand der Größe des Resttumors, des Anteils lebenswichtiger Zellen im invasiven Karzinom, der Anzahl positiver Lymphknoten (ypN) und der Größe der größten Lymphknotenmetastasen und des duktalen Karzinoms in situ (ypT) gemessen. pCR ist definiert als ypT0/is, ypN0. Weitere explorative pCR-Definitionen waren ypT0, ypN0 (Gesamt-pCR) und ypT0/is (nahe pCR).
Durchschnittlich 16 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Ereignisfreies Überleben (EFS)
Zeitfenster: 5-Jahres-Überleben
5-Jahres-Überleben
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 5-Jahres-Überleben
5-Jahres-Überleben

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Proliferations- und Apoptose-Gene
Zeitfenster: Eine Woche vor und nach dreiwöchiger Behandlung
Proliferation Ki-67, Aurora A Kinase (STK15), Survivin, Myb-verwandtes Protein B (MYBL2), Cyclin B1 und Apoptose-Gene Bcl2, Epidermal Growth Factor-like 2 (SCUBE2), gespaltene Caspase C3 werden in den Proben von bewertet diagnostische und sequentielle Biopsie.
Eine Woche vor und nach dreiwöchiger Behandlung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

West German Study Group

Mitarbeiter

GlaxoSmithKline

Ermittler

  • Hauptermittler: Mathias Warm, MD, Krankenhaus Köln Holweide

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

30. September 2013

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

16. November 2016

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

16. November 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

14. Mai 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

2. Juli 2013

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

3. Juli 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

17. September 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. September 2019

Zuletzt verifiziert

1. September 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • WSG-AM07 (Neo-PREDICT-HER2)
  • 2012-003679-21 (EUDRACT_NUMBER)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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