Studie von IDO-Inhibitoren in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren für erwachsene Patienten mit metastasiertem Melanom
Eine Phase-1/2-Studie zur gleichzeitigen Verabreichung von Indoximod plus Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Inzidenz von Melanomen nimmt zu. Basierend auf Daten, die zwischen 2004 und 2006 erhoben wurden, wird die Lebenszeitwahrscheinlichkeit der Entwicklung eines Melanoms in den Vereinigten Staaten auf 1 zu 37 für Männer und 1 zu 56 für Frauen geschätzt. In den Vereinigten Staaten ist das Melanom die fünfthäufigste Krebsart bei Männern und die siebte bei Frauen. Eine lokal begrenzte, vollständig resezierbare Erkrankung kann mit der derzeitigen Therapie heilbar sein; aber die metastasierte Erkrankung im Stadium IV (oder rezidivierende/rezidivierende Erkrankung) ist hochgradig therapieresistent. Daher bieten experimentelle klinische Studien eine anerkannte Behandlungsoption für metastasierendes oder rezidiviertes/refraktäres Melanom.
Die aktuelle Studie ist als prospektive Studie konzipiert, um die Kombination von Indoximod und Checkpoint-Inhibitoren bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem Melanom zu bewerten. Ipilimumab, Pembrolizumab und Nivolumab werden in den empfohlenen zugelassenen Dosen für diese Indikation verwendet.
Die aktuelle Studie wird in zwei Phasen durchgeführt: eine Phase-1b-Dosiseskalation von Indoximod in Kombination mit Ipilimumab, beginnend mit der Hälfte der empfohlenen Einzelwirkstoffdosis, um die empfohlene Phase-2-Dosis für die Kombination festzulegen.
Darauf folgt eine dreiarmige Expansionsstudie, in der eine feste Dosis Indoximod (mit der empfohlenen Phase-2-Dosis) in Kombination mit Ipilimumab, Pembrolizumab oder Nivolumab in Standarddosis getestet wird.
Die Behandlung erfolgt ambulant. Es dürfen keine anderen in der Erprobung befindlichen oder kommerziellen Krebsmittel oder -therapien als die unten beschriebenen verabreicht werden.
Die Sicherheitsbewertung folgt den Richtlinien der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version.4.03.
Die Patienten werden ab 12 Wochen nach Beginn der Behandlung sowohl klinisch als auch radiologisch nachbeobachtet, dann alle 8 Wochen zur Tumorbewertung. Scans nach der Behandlung werden mit dem Baseline-Scan verglichen und das Ansprechen anhand der von Wolchok et al. (Wolchok et al., 2009).
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Georgia
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Augusta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30912
- Augusta University
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Iowa
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Iowa City, Iowa, Vereinigte Staaten, 52242
- University of Iowa Hospital and Clinics
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
- Mayo Clinic
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New Mexico
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Albuquerque, New Mexico, Vereinigte Staaten, 87106
- New Mexico Cancer Center Alliance
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Pennsylvania
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Hershey, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 17033
- Penn State Hershey Cancer Institue
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Vereinigte Staaten, 84112
- Huntsman Cancer Institute
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Nicht resezierbares Melanom im Stadium III oder Stadium IV.
- Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als Läsionen, die in 2 senkrechten Durchmessern mit mindestens einem Durchmesser > 20 mm und dem anderen > 10 mm auf konventionellem CT oder MRT oder 10 mm x 10 mm mit Spiral-CT genau gemessen werden können.
- Keine systemische Behandlung in den letzten 28 Tagen.
- Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Ipilimumab oder Indoximod bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
- ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60%)
- Patienten mit bekannten Hirnmetastasen kommen nur in Frage, nachdem ihre Tumore mit definitiver Resektion und/oder Strahlentherapie behandelt wurden und sie für mindestens 1 Monat ohne Steroide neurologisch stabil sind.
Ausschlusskriterien:
- Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine zielgerichtete molekulare Therapie (einschließlich Vemurafenib) oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
- Patienten, die zuvor eine Therapie mit Immuncheckpoint-Hemmung oder Indoximod erhalten haben, sind von der Studie ausgeschlossen.
- Jeder andere Krebs, es sei denn, der Patient ist seit ≥ 5 Jahren krankheitsfrei
- Patienten mit Labornachweisen einer Pankreatitis sind ausgeschlossen.
- Patienten mit Autoimmunerkrankungen
- Chronischer Gebrauch von immunsuppressiven Arzneimitteln (dh systemische Kortikosteroide, die bei der Behandlung von Krebs oder nicht krebsbedingten Erkrankungen, z. B. COPD, verwendet werden).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: NON_RANDOMIZED
- Interventionsmodell: SEQUENTIELL
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: Indoximod + Ipilimumab
Indoximod wird mit 1200 mg BID oral verabreicht. Ipilimumab wird alle drei Wochen intravenös mit 3 mg/kg für insgesamt vier Dosen verabreicht. Indoximod und Ipilimumab werden gleichzeitig verabreicht. Indoximod wird zweimal täglich an allen Tagen jedes 21-Tage-Zyklus (Segment 1) verabreicht. Ipilimumab wird in den ersten 4 Zyklen am 1. Tag jedes 21-tägigen Zyklus verabreicht. Die Dosierung von Indoximod wird fortgesetzt, nachdem alle 4 Ipilimumab-Dosen verabreicht wurden (Segment 2, 28-Tage-Zyklen). Die Patienten werden fortfahren, bis sie eine Krankheitsprogression oder eine einschränkende Toxizität feststellen. |
Anfangsdosis von 600 mg BID oral mit geplanter Eskalation auf 1200 mg BID oral Dosissteigerung:
Die Dosierungszyklen dauern 21 Tage während der Kombinations-Immuntherapie-Komponente (erste 4 Zyklen) und 28 Tage während der Indoximod-Monotherapie. Die Patienten werden fortfahren, bis sie eine Krankheitsprogression oder eine einschränkende Toxizität feststellen Phase-2-Behandlungsplan (Kohorte 2) Erhält eine feste Indoximod-Dosis, die in Phase 1 bestimmt wird
Andere Namen:
Ipilimumab wird alle drei Wochen intravenös mit 3 mg/kg für insgesamt vier Dosen verabreicht.
Andere Namen:
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EXPERIMENTAL: Indoximod + Pembrolizumab
Indoximod wird mit 1200 mg BID oral verabreicht. Pembrolizumab wird alle drei Wochen in einer Dosis von 2 mg/kg intravenös verabreicht. |
Anfangsdosis von 600 mg BID oral mit geplanter Eskalation auf 1200 mg BID oral Dosissteigerung:
Die Dosierungszyklen dauern 21 Tage während der Kombinations-Immuntherapie-Komponente (erste 4 Zyklen) und 28 Tage während der Indoximod-Monotherapie. Die Patienten werden fortfahren, bis sie eine Krankheitsprogression oder eine einschränkende Toxizität feststellen Phase-2-Behandlungsplan (Kohorte 2) Erhält eine feste Indoximod-Dosis, die in Phase 1 bestimmt wird
Andere Namen:
Pembrolizumab wird alle drei Wochen in einer Dosis von 2 mg/kg intravenös verabreicht.
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EXPERIMENTAL: Indoximod + Nivolumab
Indoximod wird mit 1200 mg BID oral verabreicht. Nivolumab wird alle 2 Wochen in einer Dosis von 240 mg intravenös verabreicht. |
Anfangsdosis von 600 mg BID oral mit geplanter Eskalation auf 1200 mg BID oral Dosissteigerung:
Die Dosierungszyklen dauern 21 Tage während der Kombinations-Immuntherapie-Komponente (erste 4 Zyklen) und 28 Tage während der Indoximod-Monotherapie. Die Patienten werden fortfahren, bis sie eine Krankheitsprogression oder eine einschränkende Toxizität feststellen Phase-2-Behandlungsplan (Kohorte 2) Erhält eine feste Indoximod-Dosis, die in Phase 1 bestimmt wird
Andere Namen:
Nivolumab wird alle 2 Wochen in einer Dosis von 240 mg intravenös verabreicht.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse als Maß für Sicherheit und Verträglichkeit
Zeitfenster: 17 Monate
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Komponente Phase 1: Bewerten Sie die Sicherheit (Nebenwirkungen – Art, Häufigkeit, Schweregrad, Dauer, Kausalität und Behandlungsintervention) der Kombination aus Indoximod und Ipilimumab bei gleichzeitiger Gabe. Die Sicherheit und Verträglichkeit von Ipilimumab gefolgt von Indoximod wird durch Auflistung der Gesamtinzidenz von UE bewertet. Die UE werden zusammengefasst und nach Körpersystem und Behandlungsgruppe klassifiziert. Art, Häufigkeit, Schweregrad und Kausalität jedes UE, die Dauer des Ereignisses und alle erforderlichen Behandlungsmaßnahmen werden tabellarisch aufgeführt. Die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung werden in den Patientendatenlisten aufgeführt. Die DLT wird pro Dosisstufe und Behandlung zusammen mit den Gesamthäufigkeiten aufgelistet. Für diesen Teil der Sicherheits- und Verträglichkeitsbewertung werden die Daten aus dem Erweiterungsteil (Phase II) verwendet. |
17 Monate
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Phase 2 Dosierung
Zeitfenster: 22 Monate
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Komponente Phase 1: Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis von Indoximod in Kombination mit Ipilimumab bei Patienten mit inoperablem Melanom. Je nach DLT werden mindestens neun Patienten behandelt. Jede Dosis wird einer Kohorte von 3 Patienten verabreicht. Wenn bei 0 von 3 oder weniger als 2 von 6 Patienten eine DLT bei einer bestimmten Dosisstufe auftrat, wird die Dosiseskalation auf die nächste Dosisstufe fortgesetzt. Die MTD ist im Allgemeinen die höchste Dosisstufe, bei der höchstens 1 von 6 Patienten eine DLT erleidet. Wenn DLT bei der höchsten Dosisstufe (1200 mg zweimal täglich) nicht erreicht wird, erfolgt keine weitere Eskalation und diese Dosisstufe wird zur empfohlenen Phase-II-Dosis erklärt |
22 Monate
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Gesamtantwortrate
Zeitfenster: 22 Monate
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Komponente Phase 2: Bewertung der vorläufigen Wirksamkeit der etablierten Indoximod-Dosis in Kombination mit Immun-Checkpoint-Hemmung, gemessen anhand der besten Gesamtansprechrate bei Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium III oder Stadium IV. |
22 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Anzahl der Teilnehmer mit Nebenwirkungen als Maß für Sicherheit und Verträglichkeit
Zeitfenster: 22 Monate
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Das Nebenwirkungsprofil von Ipilimumab und Indoximod bei Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium III oder IV, die am Phase-II-Teil der Studie teilnehmen, wird aufgelistet, zusammengefasst nach Körpersystem klassifiziert.
Art, Häufigkeit, Schweregrad und Kausalität jedes UE, die Dauer des Ereignisses und alle erforderlichen Behandlungsmaßnahmen werden tabellarisch aufgeführt.
Die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung werden in den Patientendatenlisten aufgeführt.
Für diesen Teil der Sicherheits- und Verträglichkeitsbewertung werden die Daten aus dem Erweiterungsteil (Phase II) verwendet
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22 Monate
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: 24 Monate
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b) Bewertung des Gesamtüberlebens (OS) von Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium III oder Stadium IV, die Ipilimumab und Indoximod erhielten.
OS, definiert als die Zeit zwischen der ersten Dosis der Studientherapie und dem Tod (Probanden, die nicht gestorben sind, werden zum letzten Datum, an dem bekannt ist, dass sie leben, zensiert), werden ebenfalls analysiert.
Die OS-Rate wird zusammen mit ihrem 95-%-Konfidenzintervall dargestellt.
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24 Monate
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Mechanismen der Aktivität/Resistenz gegen IDO/CTLA-4-Hemmer-Therapie
Zeitfenster: 24 Monate
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Die Mechanismen der Aktivität/Resistenz gegenüber einer Therapie mit IDO/CTLA-4-Inhibitoren werden durch korrelative Studien demonstriert.
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24 Monate
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Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: 22 Monate
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22 Monate
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Krankheitskontrollrate
Zeitfenster: 22 Monate
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22 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (TATSÄCHLICH)
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen
- Neuroektodermale Tumoren
- Neoplasmen, Keimzelle und Embryonal
- Neubildungen, Nervengewebe
- Neuroendokrine Tumoren
- Nävi und Melanome
- Melanom
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antineoplastische Mittel
- Antineoplastische Mittel, immunologische
- Psychopharmaka
- Antidepressiva
- Antidepressiva, zweite Generation
- Immun-Checkpoint-Inhibitoren
- Nivolumab
- Pembrolizumab
- Ipilimumab
- Tryptophan
Andere Studien-ID-Nummern
- NLG2103
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Klinische Studien zur Indoximod
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NewLink Genetics CorporationAbgeschlossen
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NewLink Genetics CorporationAbgeschlossenAkute myeloische LeukämieVereinigte Staaten
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NewLink Genetics CorporationAbgeschlossenMetastasierter BrustkrebsVereinigte Staaten, Polen
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Masonic Cancer Center, University of MinnesotaAbgeschlossenMetastasierter ProstatakrebsVereinigte Staaten
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Luke, Jason, MDLumos PharmaZurückgezogen
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National Cancer Institute (NCI)AbgeschlossenNicht näher bezeichneter erwachsener solider Tumor, protokollspezifischVereinigte Staaten
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NewLink Genetics CorporationBeendet
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H. Lee Moffitt Cancer Center and Research InstituteNational Cancer Institute (NCI)AbgeschlossenNicht näher bezeichneter erwachsener solider Tumor, protokollspezifisch | Männlicher Brustkrebs | Brustkrebs im Stadium IV | Rezidivierender BrustkrebsVereinigte Staaten
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Theodore S. JohnsonAugusta UniversityRekrutierungGlioblastom | Ependymom | Medulloblastom | Primärer HirntumorVereinigte Staaten
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National Cancer Institute (NCI)AbgeschlossenNicht näher bezeichneter erwachsener solider Tumor, protokollspezifischVereinigte Staaten