Estudio del inhibidor de IDO en combinación con inhibidores de puntos de control para pacientes adultos con melanoma metastásico

Indoximod se administrará a 1200 mg BID por vía oral.

Ipilimumab administrado por vía intravenosa a razón de 3 mg/kg cada tres semanas hasta un total de cuatro dosis.

Indoximod e ipilimumab se dosificarán simultáneamente. Indoximod se dosificará dos veces al día en todos los días de cada ciclo de 21 días (segmento 1). Ipilimumab se dosificará el primer día de cada ciclo de 21 días durante los primeros 4 ciclos. La dosificación de indoximod continuará después de que se administren las 4 dosis de ipilimumab (segmento 2, ciclos de 28 días).

Los pacientes continuarán hasta que experimenten progresión de la enfermedad o toxicidad limitante.

Dosis inicial de 600 mg BID por vía oral con aumento planificado a 1200 mg BID por vía oral

Escalada de dosis:

• Si 0 de los 3 sujetos que forman la primera cohorte experimentan RLT, se inscribirá la cohorte de 1200 mg BID
• Si 1 de los 3 sujetos en cualquier cohorte experimenta un RLT, la inscripción en esa cohorte aumentará a un total de 6 sujetos
• Si > 1 de los 3-6 sujetos experimenta un RLT, entonces se ha excedido el MTD y cesará la inscripción adicional en la cohorte
• Si >1 sujeto a 600 mg BID experimenta RLT, la dosis se reducirá a 400 mg BID. Si >1 sujeto en este nivel experimenta un RLT, se permite una desescalada adicional a 200 mg BID

Los ciclos de dosificación duran 21 días durante el componente de inmunoterapia combinada (primeros 4 ciclos) y 28 días durante la monoterapia con indoximod. Los pacientes continuarán hasta que experimenten progresión de la enfermedad o toxicidad limitante.

Plan de tratamiento de fase 2 (cohorte 2) Recibirá la dosis fija de indoximod determinada en la fase 1

• 1-metil-D-triptófano
• D-1MT

• MDX-010
• YERVOY
• MDX-101

Indoximod se administrará a 1200 mg BID por vía oral.

Pembrolizumab administrado por vía intravenosa a razón de 2 mg/kg cada tres semanas.

Dosis inicial de 600 mg BID por vía oral con aumento planificado a 1200 mg BID por vía oral

Escalada de dosis:

• Si 0 de los 3 sujetos que forman la primera cohorte experimentan RLT, se inscribirá la cohorte de 1200 mg BID
• Si 1 de los 3 sujetos en cualquier cohorte experimenta un RLT, la inscripción en esa cohorte aumentará a un total de 6 sujetos
• Si > 1 de los 3-6 sujetos experimenta un RLT, entonces se ha excedido el MTD y cesará la inscripción adicional en la cohorte
• Si >1 sujeto a 600 mg BID experimenta RLT, la dosis se reducirá a 400 mg BID. Si >1 sujeto en este nivel experimenta un RLT, se permite una desescalada adicional a 200 mg BID

Los ciclos de dosificación duran 21 días durante el componente de inmunoterapia combinada (primeros 4 ciclos) y 28 días durante la monoterapia con indoximod. Los pacientes continuarán hasta que experimenten progresión de la enfermedad o toxicidad limitante.

Plan de tratamiento de fase 2 (cohorte 2) Recibirá la dosis fija de indoximod determinada en la fase 1

• 1-metil-D-triptófano
• D-1MT

Indoximod se administrará a 1200 mg BID por vía oral.

Nivolumab administrado por vía intravenosa a razón de 240 mg cada 2 semanas.

Dosis inicial de 600 mg BID por vía oral con aumento planificado a 1200 mg BID por vía oral

Escalada de dosis:

• Si 0 de los 3 sujetos que forman la primera cohorte experimentan RLT, se inscribirá la cohorte de 1200 mg BID
• Si 1 de los 3 sujetos en cualquier cohorte experimenta un RLT, la inscripción en esa cohorte aumentará a un total de 6 sujetos
• Si > 1 de los 3-6 sujetos experimenta un RLT, entonces se ha excedido el MTD y cesará la inscripción adicional en la cohorte
• Si >1 sujeto a 600 mg BID experimenta RLT, la dosis se reducirá a 400 mg BID. Si >1 sujeto en este nivel experimenta un RLT, se permite una desescalada adicional a 200 mg BID

Los ciclos de dosificación duran 21 días durante el componente de inmunoterapia combinada (primeros 4 ciclos) y 28 días durante la monoterapia con indoximod. Los pacientes continuarán hasta que experimenten progresión de la enfermedad o toxicidad limitante.

Plan de tratamiento de fase 2 (cohorte 2) Recibirá la dosis fija de indoximod determinada en la fase 1

• 1-metil-D-triptófano
• D-1MT

Componente de la fase 1:

Evaluar la seguridad (eventos adversos: tipo, incidencia, gravedad, duración, causalidad e intervención del tratamiento) de la combinación de indoximod e ipilimumab cuando se administran de forma concomitante.

La seguridad y tolerabilidad de ipilimumab seguido de indoximod se evaluará enumerando la incidencia global de EA. Los AA se resumirán y clasificarán por sistema corporal y por grupo de tratamiento. Se tabularán el tipo, la incidencia, la gravedad y la causalidad de cada EA, la duración del evento y cualquier intervención de tratamiento requerida. Los resultados del examen físico se presentarán en las listas de datos del paciente. La DLT se enumerará por nivel de dosis y tratamiento junto con las frecuencias generales. Los datos de la parte de expansión (Fase II) se utilizarán para esta parte de la evaluación de seguridad y tolerabilidad.

Componente de la fase 1:

Determinar la dosis recomendada de Fase 2 de indoximod en combinación con ipilimumab en pacientes con melanoma irresecable.

Se tratará un mínimo de nueve pacientes dependiendo de DLT. Cada dosis se administrará a una cohorte de 3 pacientes. Si 0 de 3 o menos de 2 de 6 pacientes experimentaron una DLT en cualquier nivel de dosis dado, la escalada de dosis procederá al siguiente nivel de dosis. La MTD es generalmente el nivel de dosis más alto en el que, como máximo, 1 de cada 6 pacientes experimenta una DLT. SI la DLT no se alcanza en el nivel de dosis más alto (1200 mg dos veces al día), no se procederá a escalar más y este nivel de dosis se declarará como la dosis de Fase II recomendada

Componente de la fase 2:

Evaluar la eficacia preliminar de la dosis establecida de indoximod en combinación con la inhibición del punto de control inmunitario según lo medido por la mejor tasa de respuesta general en pacientes con melanoma irresecable en estadio III o estadio IV.